背景肝细胞癌（HCC）是高度异质性,多基因驱动的恶性肿瘤,仍缺乏有效的治疗靶标。AFP作为HCC的重要血清生物标志物,其高表达与HCC独特的生物学特性密切相关。揭示高AFP亚型的肝癌患者的分子特征有助于个性化精准治疗。长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）是酰基辅酶A合成酶（ACS）家族的成员之一,是参与花生四烯酸（AA）代谢的关键酶,其表达失调与恶性肿瘤密切相关。然而,在肝癌中其功能及其潜在的分子机制仍未完全阐明。方法采用转录组微阵列分析以鉴定AFP高表达肝细胞癌的新型分子标志物。通过实时荧光定量逆转录聚合酶链反应（q RT-PCR）、蛋白质免疫印迹（WB）和免疫组化（IHC）检测肝癌和癌旁组织中ACSL4的表达。应用功能学实验,CHX和MG132干预实验,泛素化实验,拯救实验和裸鼠异种移植模型来确定ACSL4在体内外促进肿瘤发展的潜在机制。通过IHC染色证明肝癌中ACSL4和c-Myc的相关性。进一步地,进行转录组测序分析以表征ACSL4依赖的转录组的整体变化。通过气相色谱-质谱（GC-MS）技术结合检测HCC细胞内脂质的积累以验证ACSL4在脂肪酸代谢调节中的关键作用。使用q RT-PCR和WB检测脂肪酸从头合成关键酶和主要相关转录因子的表达水平。染色质免疫共沉淀（Ch IP）-q PCR和荧光素酶报告基因检测被用来验证c-Myc可以转录调控SREBP1的表达。应用体外功能学拯救实验,体内裸鼠异种移植模型和尾静脉转移实验来证明SREBP1相关的脂质代谢对于ACSL4介导的肿瘤进展至关重要。此外,还通过IHC方法证明ACSL4和SREBP1在肝癌中的相关性及临床意义。结果通过转录组分析,ACSL4在血清AFP浓度较高的肝癌组织中高表达,被鉴定为AFP高表达HCC亚型的新型分子标志物。ACSL4在HCC样本中表达显著上调,并与不良预后相关。功能上,ACSL4敲低导致细胞生长速率减慢,而外源性ACSL4过表达则促进了体内外的肿瘤生长。机制上,ACSL4通过泛素-蛋白酶体系统以ERK/FBW7依赖性的方式稳定原癌蛋白c-Myc,从而介导了促进细胞增殖的表型。c-Myc si RNA或其抑制剂10058-F4可挽救ACSL4升高导致的促进细胞增殖作用。相反,通过FBW7敲低导致的c-Myc上调部分逆转了ACSL4沉默对细胞生长的抑制作用。在临床肝癌样本中,ACSL4的表达与c-Myc的表达呈正相关。此外,我们还发现了ACSL4在HCC脂肪酸代谢重编程中的新功能。ACSL4可以通过调节脂质从头生成来促进肝癌细胞内甘油三酯、胆固醇和脂滴的累积。机制上,ACSL4通过c-Myc上调HCC细胞中的主要脂质生成调控因子即固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）及其下游的脂质合成酶的表达,从而促进脂质从头合成。此外,SREBP1对于ACSL4介导的脂质代谢重编程以及HCC细胞增殖和转移至关重要,因为SREBP1的过表达可以在体内外拯救ACSL4敲低导致的脂质生成缺陷与促癌能力减弱。在临床上,我们的数据显示,在肝癌患者中ACSL4的表达与SREBP1的表达呈正相关,并且联合这两个生物标志物对肝癌患者的预后具有很强的预测价值。结论ACSL4是AFP高表达HCC亚型的新型分子标志物,其在肝细胞癌中表达显著上调,并且ACSL4高表达与肝细胞癌的恶性表型及肝癌患者的不良生存预后相关。我们的研究揭示了ACSL4促进HCC肿瘤进展的新机制:以依赖ERK/FBW7通路的方式在转录后水平稳定原癌蛋白c-Myc的表达,以及通过c-Myc/SREBP1信号轴调节异常的脂质代谢,从而介导了HCC细胞的代谢重编程及恶性表型。我们的发现表明ACSL4在肝癌的发展中发挥关键作用,可能是HCC中有价值的预后生物标志物和潜在的治疗靶标。