癌症是危害人类健康最严重的疾病之一,传统抗癌药物价格昂贵,毒副作用大。因此,制备高效、低毒的抗癌药物一直是药物合成领域的研究热点。多金属氧酸盐（POMs）不仅拥有纳米尺寸、丰富的化学组成和迷人的拓扑结构,还具有可剪裁特性、理化性质可调变性和广谱的抗癌生物活性,是优良的分子基材料和无机抗癌候选药物。另一方面,三价砷(AsIII)的化合物具有很好的抗癌活性,在抑制白血病、消化道肿瘤方面有突出的作用,但其剧毒性引起的肝肾损伤,限制了这类药品的使用。此外,五价钒(VV+)可以以取代基元的形式被引入多酸体系,起到调节多酸性质的作用。本文以Dawson型砷钼多酸(H6As2Mo18O62)为前驱体,通过溶液法将不同数量的AsIII/VV引入多酸骨架,制备了系列砷帽修饰的Dawson型多酸衍生物,研究了不同修饰程度多酸化合物的抗癌活性及其机理,揭示了组成、结构与抗癌活性的关系。主要研究结果如下:1.以H6As2Mo18O62为前驱体,有机配体为诱导剂,AsIII/VV+为修饰单元,调控反应条件,制备出五例功能修饰的Dawson型砷钼多金属氧酸盐。探究了溶液体系p H、反应温度、反应时间及物料比等对Dawson体系多酸修饰程度的影响。晶体结构测定结果表明;化合物1、2、4、5分别是咪唑配体、单砷帽、双砷帽、三砷帽修饰的砷钼酸盐;化合物3是单砷帽修饰的三钒取代型砷钼酸盐。表征分析证明化合物1-5的晶体结构准确,化学纯度高,且在生理环境下稳定性强,可适用于多酸抗癌活性研究。2.利用CCK-8法初筛化合物1-5对不同癌细胞的抗癌活性及选择性,并以人正常肺细胞L-02进行初筛对照,以临床药物5-氟尿嘧啶的IC50作对参,结果表明它们对人肺癌细胞系A549和乳腺癌细胞系MCF7细胞株具有更好的抑制活性(IC50＜10μM),可选择性杀伤癌细胞,而对正常细胞的毒性较小。选取适宜浓度的化合物对两种细胞株进行流式细胞仪检测表明化合物1-5随着修饰单元的键入多酸化合物的抗癌活性得到提升,其中三钒取代的化合物3对MCF7和A549的最大凋亡率最高,可分别达到28.7%和39.3%,而三砷帽修饰的化合物5的最大凋亡率最高则分别为30.0%和42.9%,但化合物3对正常细胞表现的毒性更弱。FITC/PI染色法观察化合物1-5作用于MCF7细胞株的凋亡细胞情况,进一步证实砷帽修饰的化合物均表现出比未修饰的前驱体更高的活性,以及比Na As O2更低的细胞毒性,说明AsIII帽的植入与Dawson型多酸形成很好的药物协同作用。对几种化合物性质对比表明砷帽植入的数量不同,化合物表现出不同的抗癌活性和毒性,因此可以通过改变反应条件,控制砷帽植入数量从分子水平调控Dawson衍生物的药物活性。3.Western Blot实验结果表明Dawson型砷钼多酸盐是通过两种途径诱导A549和MCF7细胞凋亡的:一方面,此种砷钼多酸盐通过下调负责调控线粒体凋亡机制的凋亡抑制基因Bcl-2的表达,上调促凋亡基因Bax的表达,两者编码的蛋白形成异二聚体,诱导细胞色素c从线粒体内膜上的释放,从而阻断呼吸链中电子向下游的传递,进而危及呼吸链的功能,同时促进活性氧的产生,这在后续对胞内ATP和ROS检测时已经得到证实;另一方面,该类化合物还表现出对caspase家族中caspase-9和caspase-3激酶的活化作用,并激活癌细胞中相关的凋亡通路,即参与线粒体凋亡通路中的凋亡启动蛋白caspase-9对执行蛋白caspase-3进行异源活化,使凋亡信号被放大,同时向下传递至细胞核导致细胞核被降解,核内DNA发生断裂,最终实现细胞的内源性凋亡。此外,细胞划痕和Transwell实验结果也表明了Dawson型砷钼酸盐具有良好的抗癌细胞转移能力。