论文部分内容阅读
肿瘤与胃泌素释放肽受体（gastrin releasing peptide receptor，GRPR）关系密切，在前列腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等肿瘤中均发现GRPR的异常表达。胃泌素释放肽受体与胃泌素释放肽（gastrin releasing peptide，GRP）特异性结合，可能引起原癌基因的激活或抑癌基因的失活，最终导致肿瘤的发生。因此，GRPR日益成为肿瘤诊断治疗中一个有效的新靶点。目前蛋白质结构数据库中没有GRPR的晶体结构而且有关GRPR小分子抑制剂的报道较少，因此本课题以合理药物设计作为基本原则，以计算机辅助药物设计和模仿药物设计作为指导思想，借助MOE软件，通过blast搜索，确定以2VT4蛋白作为模板对GRPR三级结构和活性位点进行预测，并结合已有的抑制剂结构，设计了酰胺和酰腙两类小分子化合物。分别以L-苯丙氨酸或L-色氨酸为基本骨架，甲酯化后与4-取代苯乙酸酰胺化，经水解与2-(1H-咪唑-1-基)乙胺反应得到六个酰胺化合物（SME09LC001~06），经肼解与2-吡啶甲醛或对二甲氨基苯甲醛反应得到十二个酰腙化合物（SME09LC007~18）。目标化合物及中间体的化学结构通过红外和核磁图谱确证。近年来微波技术在有机合成领域发展迅速，具有操作简单、反应速度快、产率高和产品易纯化等优点。本课题研究了三个酰肼中间体（9a,9c,9e）和三个酰腙化合物（SME09LC007,09,11）的合成，将常规合成方法与微波协助合成作对照，常规方法回流反应，微波辐射采用功率600W，温度73℃左右。微波辐射使此类酰肼和酰腙化合物的反应时间缩短，极大地提高了反应速率，有助于化合物的合成。最后，通过MTT法测试了目标化合物对人非小细胞肺癌细胞A-549、人乳腺癌细胞MDA-MB-435和人肝癌细胞HuH-7的抑制活性。初步抗癌活性测试表明，此类化合物具有明显的抑制肿瘤细胞增殖活性，其中化合物SME09LC005、13、15和17抑制效果显著。在此基础上对结果进行了初步的构效关系讨论，为后期继续寻找活性更强的GRPR抑制剂提供了一定的基础。