【摘 要】
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目的:Klotho蛋白是一种新型的与抗衰老相关的蛋白,在脑内高度表达,对神经元NMDA受体功能具有重要调控作用。最近的研究表明,除了延长寿命,Klotho可以增强正常啮齿动物海马依赖的学习和记忆功能,在许多神经精神系统疾病中参与调节过程。然而Klotho表达含量改变与抑郁症的内在发病机制间的关系尚不清楚。此次研究目的是探索Klotho表达水平与小鼠抑郁样行为存在的潜在联系。方法:（1）小鼠遭受慢性
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目的:Klotho蛋白是一种新型的与抗衰老相关的蛋白,在脑内高度表达,对神经元NMDA受体功能具有重要调控作用。最近的研究表明,除了延长寿命,Klotho可以增强正常啮齿动物海马依赖的学习和记忆功能,在许多神经精神系统疾病中参与调节过程。然而Klotho表达含量改变与抑郁症的内在发病机制间的关系尚不清楚。此次研究目的是探索Klotho表达水平与小鼠抑郁样行为存在的潜在联系。方法:（1）小鼠遭受慢性社会挫败应激后构建抑郁样模型,通过行为学进行评估,筛选出抑郁敏感鼠、非敏感鼠。（2）取抑郁敏感鼠、非敏感鼠的海马、前额叶皮层、伏隔核组织进行Western Blot分析,检测各个组织中Klotho蛋白表达含量情况变化。（3）通过脑立体定位技术在伏隔核脑区注射Klotho沉默腺相关病毒和Klotho过表达腺相关病毒,利用行为学观察其对小鼠抑郁样行为产生的影响;对谷氨酸受体（NMDAR）相关亚基表达变化进行Western Blot检测。（4）使用急性离体脑片胞外场电位记录研究遭受应激及伏隔核脑区Klotho过表达后突触功能可塑性变化情况。（5）通过高尔基染色法对突触可塑性、突触棘密度的变化情况验证观察。结果:（1）Western Blot结果显示:抑郁敏感鼠伏隔核脑区中Klotho表达量明显下降。（2）Klotho基因敲低会诱导小鼠抑郁样行为,下调NMDARs亚基Glu NR2B的表达水平;而Klotho基因过表达则可以改善抑郁敏感鼠抑郁样行为及Glu NR2B下调情况。（3）场外电生理结果显示:抑郁敏感鼠谷氨酸能受体功能依赖的突触可塑性受损,而Klotho基因过表达可逆转该受损情况。（4）高尔基染色结果显示:Klotho基因过表达可逆转应激后突触棘密度变化情况。结论:慢性社会挫败应激后小鼠抑郁样行为与伏隔核脑区Klotho表达存在密切相关联系。通过Klotho基因敲低诱导抑郁样行为,而增加Klotho表达量能逆转伏隔核脑区突触可塑性受损、突触结构变化异常及伏隔核脑区Glu NR2B表达量下降,从而增加抗抑郁能力。
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