结直肠癌患者GSTP1、XRCC1基因多态性与奥沙利铂术后辅助化疗效果的相关性研究

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目的:研究结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者GSTP1、XRCC1基因多态性的分布特点,并探讨这种多态性与含奥沙利铂术后辅助化疗效果的相关性,为实现个体化治疗提供遗传学依据。方法:收集2010年1月至2012年5月间苏州大学附属第一医院普外科经手术及病理切片确诊的75例结直肠癌患者术后外周血2ml,经EDTA抗凝、DNA提取,聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction,PCR)扩增、基因测序等步骤对GSTP1基因第105位密码子的313位点、XRCC1基因的第399位密码子的2832位点进行基因多态性检测;75例患者在符合血常规及肝肾功能正常、KPS评分大于60分、无其它重要脏器严重损伤、排除化疗禁忌等的前提下均给予含奥沙利铂的术后辅助化疗,平均化疗4~6个周期,化疗间隔3周,每2个周期化疗间隙全面评估病人身体状态,包括体格检查、实验室检查(血常规、肝肾功能)、影像学检查(胸腹部X线片、B超、CT、MRI)、内窥镜检查(肠镜)、KPS评分。化疗周期结束后每2月随访一次直至2014年1月。根据WHO肿瘤化疗疗效评价标准以及WHO化疗药物毒性分度标准,依据定期复查的血常规、肝肾功能、CT、MRI、肠镜等辅助检查结果结合临床随访资料进行疗效分析。结果:(1)75例患者GSTP1-105位点基因型分布分别为AA型69.3%(52/75),AG型26.7%(20/75),GG型4.0%(3/75);XRCC1-399位点基因型分布分别为GG型57.3%(43/75),GA型37.3%(28/75),AA型5.4%(4/75),均符合Hardy-Weinberg遗传平衡规律,具有群体代表性。(2)GSTP1、XRCC1基因多态性分布与结直肠癌患者的年龄、性别、肿瘤部位、组织病理类型、TNM分期、淋巴结转移等临床病理因素无明显相关性(P﹥0.05)。(3)GSTP1-105各基因型患者神经毒性、恶心呕吐、腹泻、口腔黏膜炎及骨髓抑制等不良反应发生率未见明显差异(P>0.05),XRCC1-399野生型(GG)患者恶心呕吐的发生率明显低于突变型(GA+AA)患者(P<0.05),其余不良反应各基因型间差异无统计学意义(P>0.05)。(4)GSTP1-105、XRCC1-399多态性与含奥沙利铂辅助化疗预后无进展生存时间的单因素分析提示GSTP1-105、XRCC1-399基因型均具有预后预测价值(P<0.05),多因素Cox风险模型分析提示GSTP1-105突变型(AG+GG)是接受辅助化疗患者的独立良好预后因素(P<0.05),而XRCC1-399突变型(GA+AA)是患者独立不良预后因素(P<0.05)。结论:(1)本组实验人群GSTP1-105、XRCC1-399基因均存在一定比例的突变,且符合Hardy-Weinberg平衡规律。(2)GSTP1-105突变型(AG型+GG型)、XRCC1-399基因野生型(GG型)的结直肠癌患者接受含奥沙利铂的术后辅助化疗后能够获益。(3)化疗前,对患者GSTP1-105、XRCC1-399多态性进行联合检测,在一定程度上可预测结直肠癌患者对铂类药物的化疗效果。
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