【摘 要】
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目的:肺癌是全球范围的高发病率和高死亡率的恶性肿瘤,但与其发生发展相关的内在分子机制至今未明。SIX1是一种经典的发育转录调节因子,在胚胎发育早期表达活跃,但在机体成熟后呈持续性低表达。SIX1基因的再激活和活跃表达已被证实在包括乳腺癌、肝癌等的多个肿瘤发生发展中发挥关键作用。然而SIX1在非小细胞肺癌中的研究尚在起步阶段。本研究意在探究SIX1对非小细胞肺癌细胞增殖和侵袭的影响及其调控机制,并探
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（No.81672984）；
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目的:肺癌是全球范围的高发病率和高死亡率的恶性肿瘤,但与其发生发展相关的内在分子机制至今未明。SIX1是一种经典的发育转录调节因子,在胚胎发育早期表达活跃,但在机体成熟后呈持续性低表达。SIX1基因的再激活和活跃表达已被证实在包括乳腺癌、肝癌等的多个肿瘤发生发展中发挥关键作用。然而SIX1在非小细胞肺癌中的研究尚在起步阶段。本研究意在探究SIX1对非小细胞肺癌细胞增殖和侵袭的影响及其调控机制,并探讨其作为预后因子的可行性。方法:通过生物信息学分析SIX1在非小细胞肺癌中的表达情况以及SIX1与非小细胞肺癌的临床分期、淋巴结转移及预后的关系。通过Western blot以及RT-PCR实验检测非小细胞肺癌细胞系和正常支气管上皮细胞中SIX1的表达水平。通过CCK8、EdU染色、划痕实验以及Transwell实验探索SIX1的功能获得与缺失（gain and lost）对非小细胞肺癌细胞增殖、迁移和侵袭行为的影响。借助GSEA富集分析寻找SIX1可能的潜在下游通路,并借助下游通路抑制剂初步验证上述假设的潜在可行性。结果:生物信息学分析,发现SIX1 mRNA在多个癌种中表达上调。SIX1的异位表达促进了非小细胞肺癌的增殖、迁移和侵袭;反之,SIX1的功能丧失则呈现出相反的结果。进一步通过探究分子机制发现,异常表达上调的SIX1通过激活NOTCH信号通路促进非小细胞肺癌细胞的增殖、迁移侵袭以及上皮间充质转化。而使用γ-分泌酶抑制剂（DAPT）阻断NOTCH信号通路可以逆转非小细胞肺癌细胞的上述生物学行为改变。结论:SIX1在非小细胞肺癌细胞中表达异常上调促进细胞的恶性增殖以及侵袭转移。SIX1通过激活NOTCH信号通路上调HES1的表达,诱导细胞发生上皮间充质转化,促进肿瘤的生长和转移。SIX1/NOTCH信号轴有望成为非小细胞肺癌治疗的新靶标。
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