【摘 要】
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目的:探讨酒精对下丘脑中枢系统调节胰岛素信号通路的影响及其引起脑-肝脏、脂肪轴胰岛素抵抗的机制。方法:建立酒精损伤小鼠下丘脑中枢的动物模型。将18周大小的雄性129S小鼠完成第三脑室插管,待体重恢复后随机分为四组:（1）人工脑脊液组（C组）;（2）酒精组（A）;（3）人工脑脊液+胰岛素组（C+I）;（4）酒精+胰岛素组（A+I）。其后收集血液、组织。检测血液中胰岛素含量,下丘脑组织中促黑皮质素（P
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目的:探讨酒精对下丘脑中枢系统调节胰岛素信号通路的影响及其引起脑-肝脏、脂肪轴胰岛素抵抗的机制。方法:建立酒精损伤小鼠下丘脑中枢的动物模型。将18周大小的雄性129S小鼠完成第三脑室插管,待体重恢复后随机分为四组:（1）人工脑脊液组（C组）;（2）酒精组（A）;（3）人工脑脊液+胰岛素组（C+I）;（4）酒精+胰岛素组（A+I）。其后收集血液、组织。检测血液中胰岛素含量,下丘脑组织中促黑皮质素（POMC）、刺鼠相关肽（AgRP）基因表达、胰岛素信号通路、氧化应激、炎症因子及内质网应激等指标。结果:1、成功构建酒精损伤下丘脑中枢的小鼠模型。ICV输注酒精抑制POMC基因表达（下降:67.99%）,促进AgRP基因表达（升高:138.78%）。同时抑制胰岛素诱导的下丘脑及外周（肝脏、脂肪组织）的蛋白激酶B（AKT）磷酸化（p-AKT473）（分别下降:52.4%、37.28%、29.78%,P＜0.05）。2、ICV酒精能够诱导下丘脑及肝脏、脂肪组织中ROS表达增加（分别增加 43.51%、129.79%、69.35%,P＜0.05）。3、ICV 输注酒精能激活下丘脑、脂肪组织中p-NF-κBp65信号通路(分别增加47.04%,43.12%,P＜0.05。同时使炎症因子:IL-1β、IL-6、TNFα在下丘脑组织升高（分别升高244.30%、222.50%、257.34%,P＜0.05）和脂肪组织中升高（分别升高 141.71%、121.02%、162.13%,P＜0.05）。4、ICV酒精刺激可诱导下丘脑内质网应激（Xbp1-spliced、Xbp1-total、eIF2α）增高（分别为72.76%、27.74%、25.41%,P＜0.05）。肝脏内质网应激:Xbp1-spliced、Xbp1-total、eIF2α、ATF6、PERK、CHOP 表达增高（分别增加 113.93%、86.01%、79.81%,234.74%、165.98%、112.82%,P＜0.05）。脂肪组织中内质网应激:Xbp1-total、ATF6、CHOP（分别增加35.66%、110.21%、235.06%,P＜0.05）。结论:第三脑室输注酒精可导致下丘脑中枢的POMC基因的表达下降,AgRP基因表达增加;同时诱导下丘脑中枢氧化应激反应,激活NF-κB信号通路而致炎症反应及内质网应激增高,致胰岛素代谢调节紊乱,p-AKT473表达下降;而损伤的中枢胰岛素功能进一步导致脑-肝脏轴、脑-脂肪轴的调节失控,诱发外周组织胰岛素抵抗、ROS的产生增加,NF-κB信号通路激活、炎症因子及内质网应激增高。
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