【摘 要】
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细胞凋亡是由半胱天冬酶层级激活开始,随后广泛切割细胞内底物来执行的。起始半胱天冬酶,比如哺乳动物中的caspase-9和果蝇中的Dronc,通过自剪切来完成自己的激活过程。凋亡体是一种以多聚体形式存在的接合蛋白复合体,凋亡体的作用是与起始半胱天冬酶相互作用,极大的加速起始半胱天冬酶的自激活过程。目前,高等生物凋亡体的高分辨率结构还没有得到解析,凋亡体对起始半胱天冬酶的激活过程的分子机制也尚不明了。
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细胞凋亡是由半胱天冬酶层级激活开始,随后广泛切割细胞内底物来执行的。起始半胱天冬酶,比如哺乳动物中的caspase-9和果蝇中的Dronc,通过自剪切来完成自己的激活过程。凋亡体是一种以多聚体形式存在的接合蛋白复合体,凋亡体的作用是与起始半胱天冬酶相互作用,极大的加速起始半胱天冬酶的自激活过程。目前,高等生物凋亡体的高分辨率结构还没有得到解析,凋亡体对起始半胱天冬酶的激活过程的分子机制也尚不明了。Dark是哺乳动物中凋亡体蛋白Apaf-1在果蝇细胞中的同源蛋白。早期对Dark凋亡体蛋白的生化分析结果显示,Dark凋亡体蛋白在溶液中是以单体形式存在的。在与dATP共同孵育以后,Dark单体会发生寡聚化,形成一个寡聚体复合物,促进起始半胱天冬酶Dronc的激活。本研究的目的是期望获得高分辨率的Dark凋亡体以及Dark凋亡体与Dronc复合物的三维结构信息,阐述Dark凋亡体激活Dronc可能的分子机制,并通过生物化学手段加以验证。经过对Dark凋亡体和Dark/Dronc复合物蛋白的长时间优化以及数据收集条件摸索,作者与合作者首先利用单颗粒冷冻电子显微镜技术获得了分辨率为4.0?的果蝇Dark凋亡体结构。分析整体结构可知,Dark凋亡体总分子量为2.5 MDa,由16个Dark蛋白单体组成,分为上下两层,每层由8个Dark单体构成,呈八次对称。Dark单体分子间的接合面与线虫中的CED-4凋亡体单体间的接合面相似。同时,作者在研究中发现,即使在缺少d ATP作用的情况下,起始半胱天冬酶Dronc本身也可以促使Dark蛋白寡聚化,形成复合体,并促进Dronc的激活。起始半胱天冬酶Dronc与Dark凋亡体蛋白之间的相互作用,是通过二者各自氨基端的CARD结构域实现的。随后,作者通过单颗粒冷冻电子显微镜的方法得到了分辨率为4.1?的果蝇Dark凋亡体结合Dronc-CARD结构域的复合物结构。在Dark/Dronc-CARD复合体结构中,16个Dronc-CARD分子处于Dark凋亡体上下两层之间,同样分为上下两层。每一个Dronc-CARD单体通过两个界面与Dark分子的CARD结构域以及WD40重复结构域相互作用,这两个作用界面对于Dark凋亡体对Dronc的激活起着重要作用。
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