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中药生产过程是中药产品固有质量的具体形成阶段,其每个单元都会对中药质量产生影响。中药提取过程是中药形成制剂产品的必经阶段,也是最基础阶段。保证中药产品质量批间一致性,必须对中药制剂前处理工艺的开端——提取过程进行严格控制。中药提取过程机理复杂,目前采用近红外(near infrared,NIR)等过程分析技术(PAT)手段可实现提取过程中若干指标性成分或有效成分的实时监测,但如何将质量监测信息和过程参数信息进行有效的融合,及提取过程所形成产品的质量预测模型和控制方法的研究尚存在不足。因此,本文以中药丹参饮片乙醇提取过程为研究对象,研究近红外光谱法在实时分析其脂溶性有效性成分的含量变化,建立近红外定量过程模型,并对过程模型进行更新以及建立多源信息融合模型,为丹参醇提过程品质调控垫定基础。本文的主要研究内容如下:1、对不同批次的丹参饮片进行实验室规模提取,实时采集丹参提取过程中的NIR光谱数据,采用HPLC法对提取过程中丹参酮ⅡA、隐丹参酮和丹参酮Ⅰ三个有效成分的浓度进行定量分析,建立对丹参酮类成分进行预测的偏最小二乘模型,为提高近红外定量预测模型性能,分别考察一阶导数(First derivative,1std)、二阶导数(Second derivative,2ndd)、多元散射校正(Multiplicative Scatter Correction,MSC)、标准正则变换(Standard Normal Variate,SNV)、小波滤噪(Wavelet denoising,WDS)和 SG平滑(9 点,Savitzky-Golay Smoothing)等光谱预处理方法。利用 siPLS(synergy interval partial least squares)进行特征波段筛选,模型结果为:RMSECV 为 0.0053·gt-1,RMSEP为 0.0058 g·L-1,RPD 值为 3.06(丹参酮 ⅡA);RMSECV 为 0.0020 g·L-1,RMSEP 为0.0093 g·L-1,RPD 值为 2.05(隐丹参酮);RMSECV 为 0.0048 g·L-1,RMSEP 为 0.0045 g·L-1,RPD值为3.33(丹参酮Ⅰ)。由于中药原料质量差异,生产环境、操作人员变化以及仪器响应波动等因素会导致NIR分析模型预测性能的退化,故采用有限批次样本建立的定量模型,会往往导致较大的预测偏差。因此,为提高近红外定量分析在中药制药过程中应用的可靠性和稳健性,采用SIC(simple interval calculation)算法和RS(random selection)进行模型更新,基于SIC算法的更新结果为:RMSECV为0.0068 g·L-1,RMSEP 为 0.0054 g.L-1,RPD 值为 3.14(丹参酮 ⅡA);RMSECV 为 0.0027·g·L-1,RMSEP为0.0026 g·L-1,RPD值为3.07 RMSECV 0.0051 g·L-1,RMSEP为0.0036 g·L-1,RPD值为4.26(丹参酮Ⅰ)。RS更新结果分别为:RMSECV为0.0064 g·L-1,RMSEP 为 0.0068 g·L-1,RPD 值为 2.50(丹参酮 ⅡA);RMSECV 为 0.0025 g·L-1,RMSEP为 0.0025·g-1,RPD 值为 3.18(隐丹参酮);RMSECV 为 0.0051 g·L-1,RMSEP 为 0.0041 g.L-1,RPD 值为 3.72(丹参酮 Ⅰ)。同理,选用不同批次丹参不同浓度醇提过程作为研究对象,建立同批丹参不同浓度醇提过程丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅰ指标成分的NIR定量模型,模型性能参数分别为RMSECV 为 0.0078 g·L-1,RMSEP 为 0.0044 g·L-1,RPD 值为 4.00(丹参酮 ⅡA);RMSECV 为 0.0079 g·L-1,RMSEP 为 0.0057 g·L-1,RPD 值为 2.58(丹参酮 Ⅰ)。也建立不同批次丹参不同浓度醇提过程丹参酮ⅡA和丹参酮Ⅰ指标成分的NIR定量模型,建模结果分别为:RMSECV 为 0.0079 g·L-1,RMSEP 为 0.0058 g·L-1,RPD 值为 3.08;RMSECV 为 0.0108 g·L-1,RMSEP 为 0.0047 g·L-1,RPD 值为 3.18。对其采用上述两种方法进行模型更新,SIC更新结果分别为:RMSECV为0.0081·gL-1,RMSEP为0.0042 g·L-1,RPD值为4.01(丹参酮ⅡA);RMSECV为 0.0106 g·L-1,RMSEP 为 0.0047 g·L-1,RPD值为3.24(丹参酮Ⅰ)。RS更新结果分别为:RMSECV为0.0072 g·L-1,RMSEP为 0.0048 g·L-1,RPD 值为 3.50(丹参酮 Ⅱ A);RMSECV 为 0.0102 g·L-1,RMSEP 为0.0050 gL-1,RPD值为3.01(丹参酮Ⅰ)。上述结果表明经模型更新的模型性能比初始模型要好,且SIC更新方法在大多情况下优于RS法。2、对丹参乙醇提取过程中一煎、二煎两个阶段的原料质量属性信息、工艺参数信息和过程状态信息进行融合建模,并用于预测提取产品质量。选取的可调工艺参数变量变量为一煎溶剂倍量、一煎乙醇浓度、二煎溶剂倍量和二煎乙醇浓度,采用D-优化设计安排24次实验;选取5个不同产地的丹参药材,随机安排至不同实验组作为过程输入;采集提取过程近红外透射光谱作为过程状态变量,用6种预处理方法对其展开的二维光谱矩阵进行预处理,再将预处理后的光谱与HPLC所测得的丹参酮ⅡA、隐丹参酮和丹参酮Ⅰ含药量质量比分别关联求得其PLS得分值,取前10个得分值再与操作变量(即工艺参数)、物料属性融合建立多源信息融合模型。采用HPLC法测量一煎和二煎合并提取液中丹参酮ⅡA、隐丹参酮和丹参酮Ⅰ的含药量。首先以工艺参数变量为自变量,以指标成分含量作为因变量,建立PLS模型,相应的模型结果分别为:RMSECV为 0.5444 mg.g-1,RMSEP 为 0.2710 mg·g-1,RPD 值为 0.83(丹参酮 Ⅱ A);RMSECV为 0.3031 mg·g-1,RMSEP 为 0.1980 mg·g-1,RPD 值为 0.99(隐丹参酮);RMSECV 为0.3119 mg·g-1,RMSEP为0.2988 mg·g-1,RPD值为1.12(丹参酮Ⅰ)。然后,以工艺参数变量、物料属性和过程状态参数组合共为自变量,以指标成分含量为因变量,建立基于多源信息的提取产品质量预测模型,建模结果为:RMSECV为0.1728 mg·g-1,RMSEP为 0.0.0317 mg·g-1,RPD 值为 6.91(丹参酮 ⅡA);RMSECV 为 0.1534 mg·g-1,RMSEP为 0.0242 mg·g-1,RPD 值为 4.02(隐丹参酮);RMSECV 为 0.1171 mg·g-1,RMSEP 为0.0432 mg·g-1,RPD值为4.76(丹参酮Ⅰ)。结果表明多源数据融合建模优于常规模型。综上,以丹参提取过程为研究阶段所建的NIR模型,所建模型结果较好,定量预测模型说明NIR光谱与质量信息存在相关性,为融合建模垫定基础;模型更新,首次将SIC算法应用到中药提取过程的模型更新,同时也采用RS法对模型进行更新,为中药提取过程控制提供参考;多源数据融合建模,为更好地控制中药提取过程提供一定的借鉴意义。