阿尔兹海默病(Alzheimer’ s disease,AD)是一种以渐进性记忆受损和认知功能障碍为主要临床症状的神经退行性疾病。不可逆的神经元死亡是AD致病的直接原因。目前还没有治愈AD的方法。因此研究AD的发病机制对于预防和治疗AD具有重要的意义。研究发现,AD致病过程中处于分裂后期的神经元会重新进入细胞周期,但是这些神经元并不能进行正常的有丝分裂而是最终走向死亡。细胞周期紊乱是目前已知的AD致病过程中较早期的细胞功能改变,早于神经纤维缠结和淀粉样斑。Cyclin Dependent Kinase 5(CDK5)是CDK家族中一个重要成员,其在调控神经纤维缠结和细胞周期进程中发挥着重要作用,因此其和AD的致病有着密切的联系。CDK5是一个蛋白激酶,通过对其下游底物的鉴定和研究,有助于更深入了解CDK5在AD发病过程中的作用。我们实验室前期通过在AD病人样品中进行蛋白质谱鉴定的方法,发现细胞周期退出和神经分化蛋白1(Cell-cycle exit and neuronal differentiation 1,CEND1)是和 AD 疾病密切关联的一个CDK5的全新底物。我们发现CEND1是在神经元中特异表达的线粒体蛋白,并且CEND1在突触也有分布,主要在突触前。CEND1定位的研究暗示了 CEND1可能在突触前调控线粒体的功能。我们进而发现CDK5能磷酸化CEND1的第10位的丝氨酸,并可显著诱导CEND1的降解。在AD的细胞模型和动物模型中我们检测到CEND1蛋白表达水平显著降低,并伴随着神经元线粒体功能和细胞周期紊乱。综上所述,我们研究的发现和证明了 CDK5通过调控CEND1的磷酸化和蛋白稳定性,进而影响神经元线粒体功能和神经元细胞周期,可能在AD早期的病变中发挥着重要作用。该研究为AD的防治提供了新的药物开发靶点。