阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）自其发现就引起了社会的广泛关注。胞内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积是其重要病理特征之一,不同形式的Aβ在疾病的不同时期表现出不同的细胞毒性,被认为是疾病发生和发展中的主要致病因素之一。Aβ细胞毒性假说认为Aβ作用于细胞膜和（或）激活信号通路,直接或间接诱导胞内Ca²⁺稳态失衡、线粒体损伤、氧化应激等多种途径诱发病变。Aβ寡聚体与细胞膜形成Aβ离子通道假说的提出,为寻找药物研究提供了新的启示。假说认为Aβ与脂质双分子层相互作用形成的离子通道,与Aβ诱导的胞内Ca²⁺失衡密切相关。Aβ蛋白N端亲水S1区域共同组成了通道的孔道区,His13-His14组氨酸二联体侧基则与该通道的离子选择性密切相关,阳离子或含有类似His13-His14侧基特点的化合物可以与其相互作用,从而干预Aβ离子通道引起的离子电流的变化。本课题主要的研究内容是利用Aβ42转基因果蝇作为研究AD的动物模型,基于咪唑与Aβ离子通道孔道区His13-His14侧基芳香环的相互作用,在活体动物中观察阻断Aβ离子通道对于AD模型认知功能、寿命和运动能力的影响,进一步探讨咪唑阻断Aβ离子通道干预对阿尔茨海默病病理机制的影响。本课题研究证明,（1）运用Gal4/UAS系统在果蝇神经细胞中特异性表达人源Aβ42可以很好的模拟AD的各种特征,而且咪唑可以挽救因表达Aβ42导致的果蝇学习认知能力的缺陷。（2）咪唑可以降低神经元凋亡信号通路JNK蛋白的磷酸化水平,与行为学实验具有相似的有效工作浓度。（3）分离培养原代果蝇神经元,利用激光共聚焦检测胞内Ca²⁺浓度对寡聚体Aβ42的响应,同时发现咪唑可以缓解Aβ42引起的胞内钙稳态失衡的现象。本课题研究成果的意义在于,在成体动物中,通过咪唑喂药处理,改善模式生物的认知能力,而且在分子水平上影响了蛋白表达的磷酸化水平,同时调控原代培养果蝇神经元胞内钙稳态,预示着针对Aβ离子通道的特异性抑制剂可能成为新的治疗靶点,也为AD药物研究的开发提供基础实验依据。