鞘脂代谢产物鞘氨醇-I-磷酸（S1P）是一种具有生物活性的信号分子,在细胞分化、迁移、增殖、代谢和凋亡中都发挥重要作用。S1P可以由鞘氨醇激酶催化鞘氨醇产生,并被特定的转运蛋白输送至胞外。分泌到胞外的S1P与细胞膜上不同类型的G蛋白耦联受体结合,进而激活多种下游信号通路。S1P可以激活其受体,促进磷脂酶C（PLC）水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯（PIP2）生成肌醇三磷酸（IP3）和二酸甘油脂（DAG）。IP3通过引发胞内IP3敏感的钙存储细胞器的钙释放,而DAG则与细胞质膜上通透钙的离子通道作用,从而引发受体操纵的钙进入（ROCE）,两者共同诱导胞浆钙浓度的升高。此外,S1P还可以通过不依赖其受体的方式引起胞浆钙浓度的上升。有研究表明S1P在血管平滑肌细胞和心肌细胞等细胞中均能引起胞内钙离子浓度升高,但在神经细胞中的作用尚不清楚。因此,我们采用人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y和小鼠海马神经元研究了 S1P对神经细胞钙信号的调控作用,并探索了其分子机制。首先我们用钙离子成像技术对SH-SY5Y细胞的胞浆钙浓度进行监测,发现在细胞外液含钙的条件下,S1P可以引起胞浆钙离子浓度瞬时性的小幅上升和接下来持续性的升高。使用IP3受体拮抗剂可以抑制钙离子浓度瞬时性的小幅度升高,提示了内质网钙库的参与。去除胞外钙离子可以抑制胞浆钙离子浓度的持续性升高,表明胞外钙离子是这一过程的主要贡献者。随后我们对S1P引起胞外钙内流的机制进行了分析,发现无论是使用小分子拮抗剂来抑制S1P受体,还是使用PLC抑制剂来阻断其对PIP2的水解,均不能抑制S1P诱发钙信号。此外,抑制表皮生长因子受体（EGFR）的反式激活也不能抑制S1P诱发的钙信号。而有趣的是,无论在SH-SY5Y细胞还是原代培养的海马神经元中,瞬时受体电位典型通道TRPC6的抑制剂可以抑制S1P引起的钙信号,说明这种非选择性阳离子通道介导了 S1P引起的钙内流。为了进一步确认这一推测,我们采用穿孔膜片钳技术对TRPC6电流进行记录,发现S1P可以显著增大TRPC6电流。此外,Src酪氨酸激酶抑制剂能够显著抑制TRPC6的基础电流,同时也抑制S1P对TRPC6的激活。我们的研究揭示了 S1P通过Src激活TRPC6通道进而对神经元钙信号的调控机制。由于钙离子在多种神经细胞活动中发挥关键作用,因此S1P及其合成和代谢也将对神经元活动有广泛的调控作用。本研究对理解鞘脂代谢与钙信号转导在神经系统的生理功能和神经退行性疾病中所发挥的作用有重要意义。这一信号通路的激活有望为神经退行性疾病治疗和药物开发提供新策略。