伴随着LN诊治水平的不断提高，人们逐渐认识到，血管病变已成为影响LN临床、治疗选择及预后的重要因素之一，因此，在LN的诊治中不能忽视血管病变的作用。由于以往对其研究较少，加之病例数量相对有限，尤其LN伴TMA大多患者病情进展迅速，往往造成患者死亡或随访时间较短，血管病变对LN的影响缺乏长期、大样本的随访研究。为了进一步加强对LN各型血管病变的认识，从而指导治疗、改善预后，本研究回顾性分析了822例IV型LN患者的临床资料，再次对LN伴不同类型肾间质血管病变患者的临床及预后特点加以总结。由于各型血管病变中，LN伴NNV或TMA病变患者的病情较重，治疗较为棘手，是目前LN治疗的难点之一。因此，对伴有上述血管病变的LN患者应采取更为针对性的治疗，而有效的免疫抑制剂治疗一直是LN患者取得良好疗效并防止复发的关键，因此我们对上述血管病变的治疗作了相关的研究，并对其治疗机制也作了进一步的探讨。 本研究由三部分组成： 第一部分：狼疮性肾炎伴血管病变患者的临床及预后特点 研究一、Ⅳ型狼疮性肾炎伴肾间质血管病变的临床特征 目的：强化对Ⅳ型狼疮性肾炎(LN)伴不同类型肾间质血管病变患者临床、病理学特征的认识。 方法：回顾性分析1987年6月～2006年5月在解放军肾脏病研究所住院、经肾活检诊断为Ⅳ型LN(2003年ISN/RPS分型方案)伴不同类型肾间质血管病变患者的临床和病理学特征。 结果：Ⅳ型LN共822例，资料完整的713例，无血管病变334例(46.8％)、血管病变379例(53.2％)。各型血管病变发病率依次为：动脉硬化型(AS)26.37％、免疫复合物沉积型(IM)11.08％、非炎症坏死性血管病变型(NNV)10.94％、血栓性微血管病变型(TMA)4.67％和血管炎型(VAS)0．14％。TMA患者肾脏损害最为严重，肾外受累最多见：患者血肌酐水平(3.15±2.03mg/dl)、肾功能不全(81.8％)、入院时即需血透的比例(42.4％)及高血压发病率(93.9％)最高，恶性高血压比例(24.2％)较无血管病变、IM、AS型高，患者大量蛋白尿比例最高；TTP/HUS、指端血管炎/皮肤紫癜、心、肺、中枢神经系统和浆膜炎比例也最高，分别为60.6％、15.1％、36_3％、15.1％、15.1％和66.7％。病理方面：肾小球病理类型以Ⅳ+Ⅴ型常见，患者袢内血栓比例(69.7％)、小管间质慢性化损害程度最高。NNV亦为一种重症LN，除TMA外，患者血肌酐水平(2.42±2.47mg/dl)、肾功能不全(62.8％)和入院时即需血透的比例(14.1％)高于其他各组，高血压及恶性高血压发病率分别高达69.2％和20.5％。病理方面，肾小球病理类型以Ⅳ(S)多见，而且，NNV为活动性狼疮的表现之一，患者AI及袢坏死比例最高，新月体数量(22.9±24.1％)、袢内血栓比例(39.7％)较无血管病变和AS型高。免疫学方面此类患者ANCA阳性率最高(13.2％)。AS型常见于慢性、非活性LN，患者大量镜下血尿及低补体C3血症比例最低，尽管高AS患者高血压(47.9％)及恶性高血压比例(12.2％)较无血管病变患者高，但平均血肌酐水平、肾功能不全和入院时即需血透的比例两组比较无统计学意义。IM型与无血管病变患者临床及病理表现均无差异。1例VAS患者临床表现为尿检异常，无高血压及肾功能损害。结论：Ⅳ型LN伴各型血管病变患者的临床和病理学表现迥异，伴TMA、NNV的LN肾脏损害严重，尤以TMA病情最重，肾外损害最为常见，对LN上述两种血管病变应引起高度重视。 研究二、Ⅳ型狼疮性肾炎伴肾问质血管病变的预后分析 目的：探讨Ⅳ型狼疮性肾炎(LN)伴不同类型肾间质血管病变患者的预后特点。 方法：回顾性分析1987年6月～2006年5月在解放军肾脏病研究所住院、经肾活检诊断为Ⅳ型LN(2003年ISN/RPS分型方案)伴不同类型肾间质血管病变患者的预后。 结果：Ⅳ型LN共822例，资料完整者713例，无血管病变334例(46.8％)，肾间质血管病变379例(53.2％)：AS型188例、IM型79例、NNV型78例、TMA型33例、VAS型1例。失访125例，随访588例，其中无血管病变患者292例、IM型65例、AS型140例、NNV型64例、TMA型26例、VAS型1例。随访时间为0～258月(1例入院后即死亡，即发生人存活终点事件，故随访时间为0)，中位时间30月。TMA治疗有效的患者比例、6月和12月有效率分别为50％、38.9％和55.2％，低于NNV(p＞0.05)、AS、IM和无血管病变LN患者(p＜0.05)。ESRF发生率为38.4％，较无血管病变、IM及AS型LN患者明显增高(p＜0.05)，患者死亡率比无血管病变及IM患者高(p＜0.05)；1年、3年、5年人生存率分别为96.2％、69.2％和69.2％，明显低于无血管病变、IM及AS患者(p＜0.05)；肾存活率在各组中最低。NNV治疗有效的患者比例、6月和12月有效率及肾存活率均低于IM、AS和无血管病变LN患者(p＜0.05)；人存活率与其他各组比较无显著性差异。IM、AS及无血管病变LN患者治疗有效率及人、肾存活率均无明显差异。1例VAS患者，MMF治疗9月完全缓解，随访期间无终点事件发生。 结论：各型血管病变对LN患者的预后有不同的影响。LN伴TMA病变表现为重症LN，患者肾病情复杂，肾功能进展迅速，人、肾存活率最低，预后最差。伴有NNV病变的LN病情也较重，容易进展为ESRF，肾脏预后也较差。血管病变已成为影响LN预后的重要因素之一，对其应强调早期诊断和探索有效的个体化治疗方案，以期改善预后。 第二部分：霉酚酸酯治疗Ⅳ型狼疮性肾炎非炎症坏死性血管病变的初步临床观察 目的：比较霉酚酸酯(MMF)与间断环磷酰胺(CTX)静脉冲击疗法对Ⅳ型狼疮性肾炎(LN)伴非炎症坏死性血管病变(NNV)患者的诱导治疗疗效。 方法：20例系统性红斑狼疮(SLE)患者经肾活检确诊为Ⅳ型LN伴NNV，分别采用激素联合MMF(MMF组，n=9)或激素联合CTX静脉冲击疗法(CTX组，n=11)。MMF剂量1.5～2.0g/d，CTX剂量为0.75～1g/m2，每月静脉滴注一次连续6月。两组患者基础病情相似，比较两组治疗6月的临床疗效和副反应。临床疗效分为完全缓解(CR，尿蛋白定量＜0.4g/24h，尿红细胞(RBC)计数＜10万/ml，无管型及白细胞尿，血清白蛋白≥35g/L，血肌酐正常)和部分缓解(PR，尿蛋白下降超过基础值50％且＜2g/24h，尿红细胞计数及Scr下降超过基础值的50％，血浆白蛋白≥30g/L)。 结果：MMF失访1例，CTX组失访2例。诱导治疗6月MMF组3例(37.5％)完全缓解，而CTX组无一例，p=0.08，部分缓解例数分别为MMF组3例(37.5％)和CTX组3例(33.3％)。尿RBC＜10万/ml比例MMF组高于CTX组(6：75％vs 0，p＜0.01)。尿蛋白转阴(尿蛋白定量＜0.4g/24h)比例MMF组亦高于CTX组(6：62.5％vs 11.1％，p＜0.05)。MMF组1例(12.5％)并发带状疱疹，CTX组5例(55.5％)发生副反应，包括胃肠道症状(3例)，白细胞减少(1例)，肝酶升高(1例)。 结论：在LN伴NNV病变的治疗中，激素联合MMF近期疗效优于CTX疗法，尤其对患者血尿及蛋白尿的作用更为显著，同时副作用低，患者耐受性好。但对其疗效尚需扩大病例数量长期随访观察。 第三部分：霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎血管病变中内皮细胞损伤标记物的变化 目的：观察霉酚酸酯(MMF)在Ⅳ型狼疮性肾炎(LN)伴血管病变的治疗中，循环内皮细胞(CECs)、E—选择素(E—selectin)、血栓调节蛋白(TM)和血管内皮细胞粘附分子-1(VCAM-1)的变化，探讨MMF对此类患者的治疗机制，并寻找新型的分子标记物指导MMF治疗。 方法：8例经肾活检诊断为Ⅳ型LN伴肾间质非炎症坏死性血管病变(NNv)或血栓性微血管病变(TMA)的患者，诱导治疗均采用激素联合MMF，4例同时接受肾脏替代治疗。动态观察MMF治疗过程中，患者CECs、E—selectin、TM和VCAM-1的变化。CECs采用免疫磁珠分离法计数，可溶性TM、VCAM-1和E—selectin水平采用ELISA方法检测。 结果：所有患者均有治疗反应。患者临床指标的改善的同时，上述四种血管内皮细胞损伤标记物中仅CECs与MMF疗效相关：CECs与尿蛋白、尿红细胞、血肌酐水平呈正相关(P＜0.05)，与血浆白蛋白水平呈负相关(P＜0.05)。肾脏替代治疗患者治疗前后四种分子标记物水平无明显改变。 结论：在MMF治疗LN伴NNV或TMA患者的过程中，CECs的变化表明MMF能够通过改善内皮细胞的功能，发挥其独有的血管保护作用，这可能是MMF治疗LN伴上述血管病变的机制之一。CECs可作为动态观察MMF疗效的特异性生物学标记物。