【摘 要】
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目的:设计一种口服递送系统用以包载GLP-1类药物艾塞那肽,实现有效提高艾塞那肽口服吸收生物利用度,以期降低2型糖尿病大鼠血糖,并缓解胰岛素抵抗。方法:以大豆磷脂S100为两亲性材料,包载艾塞那肽溶于中链油中形成反相胶束（Reverse micelle,RM）,加入吐温80/乙醇作为表面活性剂,得到艾塞那肽-反相胶束-自微乳纳米制剂（Reverse micelle/Self Emulsifying
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目的:设计一种口服递送系统用以包载GLP-1类药物艾塞那肽,实现有效提高艾塞那肽口服吸收生物利用度,以期降低2型糖尿病大鼠血糖,并缓解胰岛素抵抗。方法:以大豆磷脂S100为两亲性材料,包载艾塞那肽溶于中链油中形成反相胶束（Reverse micelle,RM）,加入吐温80/乙醇作为表面活性剂,得到艾塞那肽-反相胶束-自微乳纳米制剂（Reverse micelle/Self Emulsifying Drug Delivery System,RM/SEDDS）,在此基础上进一步加水稀释得到水包油（O/W）乳剂,并通过静电吸附,在乳滴表面先后包覆壳聚糖和海藻酸钠,得到包载艾塞那肽的反相胶束-自微乳-壳聚糖-海藻酸钠（Chitosan-Aodium alginate）纳米制剂（Reverse micelle O/W emulsion with chitosan and sodium alginate,RM/O/W E-CA）。对艾塞那肽纳米制剂粒径、电位、电镜、包封率、体外释放和多肽构象稳定性等进行考察评价。建立Caco-2单细胞层模型和Caco-2/HT-29/Raji B三细胞模型,对艾塞那肽纳米制剂在Caco-2、HT-29和Raji B细胞中的细胞毒性进行考察;通过荧光共聚焦显微镜对艾塞那肽纳米制剂对细胞膜流动性和细胞紧密连接的影响进行考察;采用流式细胞术研究艾塞那肽纳米制剂的摄取情况;并采用FITC-Nile Red共振能量转移荧光对（Fluorescence resonance energy transfer pair,FRET pair）全面研究了纳米制剂的肠吸收转运机制。随后对艾塞那肽纳米制剂口服吸收生物利用度进行考察;构建了大鼠2型糖尿病模型,对其进行药效学考察和相关病理学分析。结果:制备了RM/SEDDS和RM/O/W E-CA纳米制剂,RM/SEDDS纳米制剂呈球形,粒径为24.84±0.34 nm,电位为-2.65±0.35 m V,RM/O/W E-CA纳米制剂呈类球形,粒径为89.70±3.18 nm,分散性较好,电位为-2.65±0.51 m V;在制备过程中二级构象稳定,艾塞那肽包封率均达到80%以上且具有一定的缓释作用。成功构建Caco-2单层细胞模型和Caco-2/HT-29/Raji B三细胞模型,细胞毒性实验表明RM/SEDDS和RM/O/W E-CA纳米制剂在细胞模型上具有良好的生物相容性和安全性,均能较为显著地促进艾塞那肽进行跨膜转运;光漂白法表明艾塞那肽纳米制剂能减低细胞膜流动性,免疫荧光染色表明艾塞那肽纳米制剂能打破细胞间的紧密连接以促进艾塞那肽的跨膜转运;流式细胞术和荧光共聚焦结果显示纳米制剂具有显著的促进药物摄取的作用;FITC-NR荧光入胞摄取结果表明纳米制剂可以完整摄取入胞。大鼠药动学实验结果显示RM/SEDDS纳米制剂和RM/O/W E-CA纳米制剂均有一定的缓释作用,RM/SEDDS纳米制剂口服吸收生物利用度为11%,RM/O/W E-CA纳米制剂口服吸收生物利用度为12.47%,具有较好的应用前景。同时建立了2型糖尿病模型,药效学结果表明,RM/SEDDS纳米制剂和RM/O/W E-CA纳米制剂均有良好的降血糖作用,血糖长期整体呈现下降趋势,且在一定程度上能够保护β细胞并改善2型糖尿病大鼠的胰岛素分泌,效果较为显著;对实验大鼠主要器官进行H&E染色,发现各组织器官并无损伤,显示纳米制剂RM/SEDDS和RM/O/W E-CA均具有较好的安全性结论:制备了口服艾塞那肽纳米制剂RM/SEDDS和RM/O/W E-CA,可有效提高艾塞那肽口服吸收生物利用度,降低2型糖尿病大鼠血糖,缓解胰岛素抵抗。采用纳米制剂作为多肽类药物的递送载体,显示了良好的的研究应用前景。
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