糖皮质激素(glucocorticoid，GC)具有诱导细胞凋亡的作用，是急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)化疗的核心药物。但初发急性淋巴细胞白血病中却有20％病人表现为糖皮质激素耐药，复发时80％将出现糖皮质激素耐药，有的耐药程度甚至达到初发时的357倍。糖皮质激素耐药已成为白血病化疗失败并严重影响预后的因素之一，给白血病的治疗带来了困难。 糖皮质激素耐药机制非常复杂，至今尚无定论。其中凋亡调控相关基因的表达和糖皮质激素受体的功能不容忽视。在人体内存在两个调控凋亡的家族：Bcl-2家族和凋亡抑制蛋白(inhibitorsofapoptosisprotein，IAPs)家族。IAPs是细胞内一类独特的抗凋亡蛋白家族，是唯一的内源性半胱天冬氨酸蛋白酶(caspase)抑制物。目前已明确了8种哺乳动物IAPs。生存素(survivin)是IAPs家族的最小成员，在包括白血病在内的多种恶性肿瘤中过度表达，伴随明显的凋亡抑制，与肿瘤细胞增殖、血管形成及耐药正相关。多项研究表明，survivin表达上调预示着恶性度高、生存期缩短及预后不良，提示其在肿瘤发生和进展中发挥重要作用。 在前列腺肿瘤细胞中，降钙素通过上调survivin的表达抑制了地塞米松(Dexamethasone，DEX)诱导的肿瘤细胞的凋亡。在多发性骨髓瘤细胞中，雷怕霉素下调survivin的表达增强了对地塞米松化疗的敏感性。这些证据提示survivin与地塞米松的作用有密切关系。但是地塞米松诱导急性淋巴白血病细胞CEM凋亡过程中survivin变化情况目前尚无相关报道。 半胱天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)是caspase级联反应中下游的凋亡终末执行分子，受survivin调控。已有文献报道三氧化二砷、雄黄等药物在诱导白血病细胞凋亡时下调survivin、活化caspase-3。地塞米松在诱导急性淋巴白血病细胞CEM凋亡过程中是否伴有survivin、caspase-3基因表达的变化目前也无相关报道。 丝裂原激活蛋白激酶信号转导系统是细胞外信号引起核反应的细胞信息传递的共同通路，它是一族细胞内广泛分布的含有丝氨酸/苏氨酸残基的蛋白激酶，包括细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedkinases，ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-junNH2-terminalkinases，JNK)、p38丝裂原激活蛋白激酶(p38mitogen-activatedproteinkinases，p38MAPK)和大丝裂原活化蛋白激酶(bigMAPkinase，BMK)/ERK5四个主要成员。多种细胞外刺激(如：应激、细胞因子及某些药物等)可引起MAPKs系统激酶连锁磷酸化，最终通过调节转录因子，参与转录和翻译，调控多种细胞事件如增殖、分化和凋亡的进程。 p38MAPK主要参与调节凋亡、细胞周期阻滞、细胞因子产生等。有文献报道在肺癌细胞中，三氧化二砷、一氧化氮均能通过活化p38MAPK通路，下调survivin的表达。在乳腺癌中，VD3诱导MCF-7E细胞凋亡依赖于p38MAPK的激活及survivin的下调。但p38MAPK对地塞米松诱导白血病细胞CEM凋亡过程中survivin、caspase-3基因表达的变化尚缺乏相关报道。 糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor，GR)是糖皮质激素发挥其抗肿瘤作用的基础。糖皮质激素受体是核受体超家族的一员，是多种信号转导通路调节下的转录因子。在糖皮质激素耐药的哮喘病人中，IL-2和IL-4的联合表达通过p38MAPK的活化，降低了糖皮质激素受体的亲和力，p38MAPK特异性抑制剂SB203580的应用有可能逆转哮喘病人的糖皮质激素耐药。在肺上皮细胞中，地塞米松可抑制p38MAPK的活化。p38MAPK对地塞米松诱导白血病细胞凋亡过程中糖皮质激素受体功能的影响也缺乏相关报道。 基于上述原因，本研究主要目的：1.探讨地塞米松在诱导急性淋巴白血病细胞CEM凋亡过程中survivin、caspase-3基因表达的变化。2.探讨p38MAPK信号转导通路对地塞米松诱导CEM细胞凋亡过程中survivin、caspase-3基因表达变化的影响。3.探讨p38MAPK信号转导通路对地塞米松诱导CEM细胞凋亡过程中糖皮质激素受体功能变化的影响。 经研究得出结论： 1.地塞米松在诱导CEM细胞凋亡过程中，下调survivin基因表达，激活caspase-3。 2.地塞米松通过活化p38MAPK信号转导通路，下调survivin蛋白表达，激活caspase-3，进而诱导CEM细胞凋亡。 3.地塞米松在诱导CEM细胞凋亡时上调GRα的蛋白表达水平并促进转位入核。p38MAPK信号转导通路的活化促进了GRα转位入核。