Aurora激酶是一类苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶,在细胞有丝分裂过程中起着重要的调控和检测作用,它们在多种肿瘤细胞中均过渡表达,是目前抗肿瘤药物研究的重要靶标之一。迄今虽有多个Aurora激酶抑制剂在临床试验阶段,但尚无应用于临床治疗的实例。2,4-双芳基取代的嘧啶类与酞嗪酮类化合物是较为有效的Aurora-A激酶抑制剂,但由于其溶解性和/或膜穿透力差,导致在细胞体内的活性较低;我们在之前的研究发现,哌啶胺类稳定氮氧自由基是一种有效的药物转运体,可提高药物的溶解性和膜穿透能力,有效促使药物穿过癌变细胞膜而发挥作用。本论文以Aurora-A激酶为靶点,设计合成了15个嘧啶类、12个酞嗪酮类新型化合物,并对其体外抗肿瘤活性及作用机制进行了初步评价。首先,2,4-二氯-5-取代的嘧啶原料的2、4位氯原子依次用不同的芳杂环胺和含有哌啶胺类稳定氮氧自由基的侧链取代得目标化合物TZ 1～TZ 15。用MTT法对He La、A-549、Hep-G2和Lo Vo四种癌细胞的体外增殖抑制实验发现,除化合物TZ 11外,其它化合物的抗肿瘤活性都要比VX-680更好;其中化合物TZ 2、TZ 5和TZ 10的增殖抑制能力最强,尤其是对A-549细胞的IC₅₀值均小于1μM。免疫印记、ELISA等试验揭示化合物TZ 5和TZ 10对A-549细胞中Aurora-A和Aurora-B的表达没有明显抑制作用。流式细胞术研究表明这两个化合物均将A-549细胞阻滞在S期。其次,以邻苯二甲酸酐为原料,通过与水合肼发生内酰化,再与三溴氧磷溴化后在乙酸中回流合成酞嗪酮母核,并依次对2位氮原子与4位Br进行取代,合成12个目标化合物。体外细胞抗增殖实验发现TZ 19要比VX-680的抗肿瘤活性更好;通过免疫印记试验结果表明TZ 19可以抑制He La细胞中Aurora-A和Aurora-B的表达,且TZ 19对Aurora-A激酶有比较明显的选择性。进一步通过细胞周期实验研究证明TZ 19干预细胞增殖能力是通过阻滞细胞周期进程,将He La细胞阻滞在G2/M期。总之,本论文设计合成了嘧啶及酞嗪酮两类化合物,酞嗪酮化合物TZ 25对He La细胞具有较好的细胞活性;嘧啶类化合物TZ 1～TZ 15对A-549细胞具有较好的细胞毒活性,但作用靶点尚不明确,有待进一步深入研究。