乙酰辅酶A作为代谢通路中重要的代谢物,具有十分重要的用途。一方面它可以作为原料用于脂肪酸和胆固醇的从头合成,另一方面作为乙酰基的“供体”参与蛋白质的乙酰化修饰。而在线粒体外产生乙酰辅酶A最主要的代谢酶是ATP依赖的柠檬酸裂解酶（ACLY）,越来越多的研究显示ACLY与代谢性疾病以及癌症的发生发展密切相关。本论文第一部分基于课题组前期工作基础,对烯基二酸类ACLY抑制剂ZM326E进行系统的构效关系研究。首先对ZM326的链长和中间双键的构型进行考察得到对ACLY有中等抑制活性的化合物T5和化合物T6。通过对T5和T6羧基α位取代基进行考察得到活性优异的化合物T20,该化合物对多种肿瘤细胞增殖具有一定的抑制作用。通过对化合物T20进行考察,发现在中间双键位置引入取代基时活性基本得到保持。对化合物T20单边羧酸进行衍生化得到化合物W10,其基本保持了对ACLY的抑制活性,在细胞水平上对多种肿瘤细胞的抗增殖效果最佳,且能一定程度上抑制肿瘤细胞的脂质合成,在人体血浆中也稳定,但是该化合物在小鼠体内容易被代谢,在H358移植瘤小鼠模型中没有药效。此外,我们还对化合物T20的作用机制进行了初步探索,此类化合物不依赖于长链脂肪酸辅酶A连接酶ACSVL1,是ACLY的直接抑制剂。开发的新型烯基二酸类ACLY抑制剂有望成为治疗代谢性疾病或癌症的候选药物。Zeste基因增强子同源物2（EZH2）是构成多梳抑制复合体PRC2（Polycomb repressive complex 2）的核心催化亚基,主要介导H3K27的甲基化修饰从而导致基因沉默,EZH2的表达异常或激活突变会导致基因表达异常,这与多种肿瘤的发生发展密切相关,而现有EZH2抑制剂对多种实体瘤无效。研究表明EZH2抑制剂耐药的原因是在降低H3K27甲基化的同时引起了H3K27乙酰化的升高。本论文第二部分是针对EZH2抑制剂耐药机制,在ACLY抑制剂工作基础上设计ACLY与EZH2双靶点抑制剂,在抑制H3K27三甲基化的同时使得H3K27的乙酰化水平不升高。我们首先以烯基二酸类ACLY抑制剂的单边羧酸为“接口”,通过酰胺键或酯键连接EZH2抑制剂合成了双靶点化合物Z1-Z5,其中Z5的对ACLY和EZH2的抑制活性均较好,其功能在H358细胞上得到验证,但遗憾的是在H358移植瘤小鼠中并没有药效。而通过以烯基二酸类ACLY抑制剂中间双键为“接口”设计的双靶点化合物Z6分子活性优异,其对ACLY抑制活性优于阳性对照,对EZH2抑制活性基本得到保持,值得进行细胞功能及体内药效的进一步评价。