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目的:1、观察转化生长因子-β1(TGF-β1)和血管内皮生长因子(VEGF)在局灶节段性肾小球硬化(FSGS)大鼠肾组织中的表达,并研究两细胞因子在FSGS发生发展中的作用;2、观察罗格列酮对FSGS大鼠肾保护作用,探讨其可能的机制。方法:选取健康雄性Wistar大鼠22只,适应性喂养一周(0周)后,随机分为3组:正常对照组(A组,n=6),模型组(B组,n=8),及罗格列酮治疗组(C组,n=8)。除正常对照组外,余16只大鼠采用单侧肾切除加尾静脉分次注射阿霉素法建立FSGS大鼠模型。罗格列酮治疗组于第4周开始给予治疗,每日予罗格列酮5mg/kg,配成水溶液灌胃。于实验第0周、4周、6周、8周分别测定24小时尿蛋白排泄量(24hUP)、尿肌酐(Ucr),血总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、胆固醇(Cho)、尿素氮(BUN)及肌酐(Scr)等生化指标,计算内生肌酐清除率(Ccr)。于实验结束后取剩余肾做光镜检查,检测肾小球硬化指数(SI)、肾小球细胞外基质(ECM)与肾小球面积(GA)之比值(ECM/GA),评估肾小球及肾小管间质病变积分;免疫组织化学法检测肾脏组织中TGF-β1,VEGF的表达。结果:1、血、尿生化值:(1)FSGS大鼠模型建立:于实验4、6、8周时,与正常对照组比较,模型组与罗格列酮治疗组大鼠24hUP、Cho、BUN均显著升高,差异有统计学意义;血清TP、Alb及Ccr与正常对照组比较均显著降低,差异有统计学意义。(2)罗格列酮治疗组生化值改变:实验6周时,与模型组比较,罗格列酮治疗组大鼠Cho即降低,血清TP升高差异均有统计学意义(均P＜0.05);实验8周时,与模型组比较,罗格列酮治疗组大鼠24hUP和Cho均降低,差异有统计学意义(P＜0.01,P＜0.001)血清TP、Alb及Ccr均升高,差异有统计学意义(P＜0.01,P＜0.01,P＜0.001)。2、病理学观察:(1)光镜下可见:模型组部分肾小球可见毛细血管袢塌陷,管腔闭塞,系膜细胞及基质增生,球囊粘连,部分肾小球代偿性肥大;肾小管上皮细胞肿胀、变性,间质灶状炎细胞浸润及纤维化,可见肾小管内蛋白管型。罗格列酮治疗组肾小球毛细血管开放较好,间质纤维化及炎细胞浸润程度较模型组明显减轻。(2)肾小球硬化指数(SI):与模型组相比,罗格列酮治疗组SI降低,差异有统计学意义(P＜0.01)。(3)肾小球细胞外基质(ECM)/肾小球面积(GA):与模型组相比,罗格列酮治疗组ECM/GA明显降低,差异有统计学意义(P＜0.001)。(4)肾小球、肾小管间质病变:与模型组比较,罗格列酮治疗组肾小球及肾间质损害评分明显降低,差异均有统计学意义(P＜0.001,P＜0.01)。3、免疫组化结果显示:(1)TGF-β1:与模型组相比,罗格列酮治疗组肾小球TGF-β1的表达减少,差异有统计学意义(P＜0.001)。模型组、罗格列酮治疗组与正常对照组比较肾小管间质TGF-β1表达增多,组间差别无统计学意义。(2)VEGF:各组大鼠肾小球内VEGF仅微量表达,差异无统计学意义。与模型组比较,罗格列酮治疗组肾小管间质VEGF表达减少,差异有统计学意义(P＜0.001)。4、相关性分析:TGF-β1表达与SI、ECM/GA和肾小球病变评分均成正相关(r=0.869,p=0.025;r=0.828,p=0.042;r=0.975,p=0.001);VEGF表达与肾间质病变评分成正相关(r=0.824,p=0.044)。结论:1、单侧肾切除加尾静脉分次注射阿霉素法为我们研究如何延缓FSGS的进展提供了一个组间差异小、稳定性和重复性好的实验动物模型。2、TGF-β1在肾组织中的过量表达参与并促进了FSGS的发生发展,肾组织TGF-β1的水平可能可以作为判断FSGS病变程度的指标。3、VEGF介导的肾脏毛细血管病变是FSGS发生发展的重要因素之一。4、罗格列酮能够显著降低蛋白尿,下调TGF-β1和VEGF的表达,减轻肾小球硬化、肾间质纤维化的程度,对FSGS大鼠肾脏具有一定的保护作用。