【摘 要】
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铁坏死（Ferroptosis）作为一种新型的细胞程序性死亡形式,具有区别于凋亡、焦亡、自噬及坏死的明显特征:依赖于铁离子的高度活跃的脂质过氧化。研究表明,铁坏死在肿瘤、神经系统疾病、炎症、缺血性损伤等多种疾病的发生发展中起着重要的调控作用,作为一种新的细胞死亡方式,铁坏死的发现为许多疾病的研究和治疗提供了新的思路。随着铁坏死相关研究不断深入,各种铁坏死相关的抑制剂和诱导剂也被应用到各类疾病的研究
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铁坏死（Ferroptosis）作为一种新型的细胞程序性死亡形式,具有区别于凋亡、焦亡、自噬及坏死的明显特征:依赖于铁离子的高度活跃的脂质过氧化。研究表明,铁坏死在肿瘤、神经系统疾病、炎症、缺血性损伤等多种疾病的发生发展中起着重要的调控作用,作为一种新的细胞死亡方式,铁坏死的发现为许多疾病的研究和治疗提供了新的思路。随着铁坏死相关研究不断深入,各种铁坏死相关的抑制剂和诱导剂也被应用到各类疾病的研究和治疗当中。在本课题中,我们通过对以获批可用于临床的小分子化合物库筛选,寻找其中尚未发现的铁坏死相关化合物,最终筛选得到两种潜在的铁坏死诱导剂Compound 1、2;而后通过检测一系列铁坏死通路中的重要指标如:谷胱甘肽（GSH）含量、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性、铁坏死相关基因表达等,最终确定Compound 1、2调控铁坏死的作用机制类似于Erastin:Compound 1、2可以抑制胱氨酸/谷氨酸转运受体（Xc-系统）中SLC7A11的功能,阻断细胞对胱氨酸的摄入,引起GSH合成受阻,间接抑制GPX4活性,最终导致细胞脂质过氧化物（Lipid ROS）堆积,细胞发生铁坏死。本课题筛选出了新型的铁坏死诱导剂Compound 1、2,并初步探究了此二者通过抑制Xc-系统调控铁坏死。由于Compound 1、2均为已经获批的药物,通过更深入的机制研究和动物实验等,相信可以作为新的治疗药物应用到临床,为化疗耐受癌症的联合治疗提供新的选择。
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