【摘 要】
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唐氏综合征（Down syndrome,DS）,又称为21-三体综合征,是最为常见的染色体异常遗传疾病,DS患者携带一条或部分额外的21号染色体,临床症状表现为发育迟缓和智力障碍,并且在40岁后表现出早发性的阿尔茨海默病病理特征。泛素特异性蛋白酶25（USP25）,其编码基因位于人21号染色体DS临界区,在DS患者中高表达,作为去泛素化蛋白酶,参与调控免疫、肌生成和蛋白质降解等多种细胞过程。然而,
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唐氏综合征（Down syndrome,DS）,又称为21-三体综合征,是最为常见的染色体异常遗传疾病,DS患者携带一条或部分额外的21号染色体,临床症状表现为发育迟缓和智力障碍,并且在40岁后表现出早发性的阿尔茨海默病病理特征。泛素特异性蛋白酶25（USP25）,其编码基因位于人21号染色体DS临界区,在DS患者中高表达,作为去泛素化蛋白酶,参与调控免疫、肌生成和蛋白质降解等多种细胞过程。然而,USP25在唐氏综合征疾病发生发展中的作用尚不清楚。本文旨在探讨USP25在唐氏综合征发病机制中的作用。首先,我们发现泛素特异性蛋白酶USP25定位于线粒体中,并且在唐氏综合征模型小鼠Dp16大脑中表达增加,预示USP25在唐氏综合征疾病发生发展中可能发挥重要作用。此外,我们发现敲除Usp25后,小鼠大脑皮层和海马区神经细胞中线粒体面积变大、线粒体氧化呼吸功能增强,而过表达USP25则相反。因此,我们进一步将唐氏综合征模型小鼠Dp16与Usp25基因敲除小鼠杂交,发现敲除Usp25可以增加唐氏小鼠神经元线粒体面积,增强线粒体膜电位,减少活性氧产生,改善线粒体氧化呼吸功能损伤,并且逆转唐氏小鼠突触功能和认知功能缺陷。通过RNA-seq进行转录组分析发现,敲除Usp25后上调唐氏小鼠脑中线粒体相关基因的转录调控网络。综合以上,本研究探究了 USP25在唐氏综合征分子致病机理中的作用,初步证明USP25的过度表达通过影响线粒体功能异常促进了 DS病理的发展,敲除USP25显著缓解DS疾病的发生和发展,因此,我们的研究为理解唐氏综合征的发病机制提供了新的理论基础,为治疗唐氏综合征提供了潜在的治疗靶点。
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