在人类癌症发生中,Ras是最常发生突变的致癌基因。Ras蛋白是GTP酶家族中的一个重要成员,这些酶在转导细胞外信号,增殖、凋亡和分化中起重要作用。Ras蛋白家族中有三种突变亚型KRas,HRas和NRas,其中KRas是Ras家族中最常发生突变的亚型,多数是第12位密码子发生突变。在过去几十年,由于KRas GTP酶对核苷酸有非常高的亲和力,直接靶向KRas的小分子抑制剂均以失败告终。近年来,对KRas突变体的共价抑制剂的研究取得了较大进展。KRas G12C是一种常见的KRas突变,当12位甘氨酸突变为半胱氨酸后,可以与小分子共价结合,因此研发与此半胱氨酸结合的变构位点共价抑制剂具有较好的开发前景。基于课题组之前报道的KRas G12C抑制剂LLK-10,我们设计了一系列喹唑啉类似物,选用三氟甲基丙烯酸作为KRas G12C的共价弹头。为了评价这些化合物的肿瘤抑制活性,选用一组KRas G12C突变癌细胞（即H358和H23）进行了评估。其中,K20的抗增殖效力最高,平均IC50为1.16 μM,明显优于先导 LLK-10（平均 IC50=2.32 μM）并且与 ARS-1620 相当（平均 IC50=1.32 μM,一种已经报道的KRas G12C抑制剂）。K20在抑制KRas G12C突变癌细胞（即H358和H23）生长方面也表现出比LLK-10（SI=1.5～3）更好的选择性指数（SI=5～23）,优于其他 KRas（例如 G13D、G12S、G12D、G12V）突变的癌细胞。利用KRas-GTP下拉实验证明K20降低了 NCI-H358细胞中KRas（KRas-GTP）的活性形式。此外,K20降低磷酸化Erk的水平并导致癌细胞凋亡,同时K20可以抑制H358或H23肿瘤集落的形成。在动物实验中,K20在携带NCI-H358异种移植的裸鼠中表现出显著的肿瘤抑制作用,在与对照组的对比之后,我们发现肿瘤生长抑制（TGI）为41%,与ARS-1620（47%）相当,且小鼠的体重没有明显的下降。小鼠解剖后的组织切片及血样分析显示给药组与对照组的差别不大,这说明K20表现出良性毒性特征,而不会导致骨髓抑制和对小鼠主要器官的任何其他明显毒性。总的来说,这些结果表明K20是一种值得进一步研究的KRas G12C抑制剂。