【研究背景】组蛋白(histone,H)作为组成染色体的基本结构之一,它不仅仅是DNA的一种支持物,也在基因的表达调节以及基因印记等多个方面起到重要作用。组蛋白有很多种翻译后修饰,包括乙酰化、泛素化、甲基化等,大大丰富了组蛋白的结构以及功能,成为了表观遗传学上的研究热点之一[1]。在这些对于组蛋白的修饰作用中,针对组蛋白去甲基化的研究已经成为目前研究人员的一大研究热点。肿瘤的发生和发展在目前的研究当中已经被证实和组蛋白出现了甲基化功能异常息息相关。对于组蛋白的甲基化的进一步的研究,不仅会加深研究人员对于基因表达、基因调控、遗传等等生理机制的理解,而且其在肿瘤等重大疾病的诊断和防治以及预后处理中都有积极的意义[2]。很早研究人员就发现,组蛋白的乙酰化、磷酸化都存在可逆性,不过由于并没有发现组蛋白去甲基化酶,因而组蛋白的甲基化曾经一直被认为是一种稳定且不可逆的表观遗传修饰过程。直到组蛋白赖氨酸去甲基化酶(lysine specific demethylase 1,LSD1)和肽基精氨酸去亚胺酶(peptidylarginine deiminase 4,PAD4)在2004年的陆续被发现[3],才证实了组蛋白甲基化也和组蛋白的乙酰化、磷酸化等一样是可逆的,而这也为组蛋白去甲基化酶的研究开拓了新的思路。JMJD3(jumonji domain-containing protein 3)是H3K27 me2/me3的组蛋白去甲基化酶,被认为与神经以及与表皮细胞的发育和免疫密切相关[4-7],并与染色质的转录和激活也有着重要的相关性。截止到目前,研究人员对于组蛋白去甲基化酶JMJD3与肿瘤的相关性的研究还处于起步阶段。因此,本研究分析JMJD3与胶质瘤的相关性,为进一步揭示JMJD3在胶质瘤发生发展中的作用机制提供一定的依据,并为进一步研究JMJD3在癌症的反生和发展中所起到的作用提供一定的实验思路。【目的】探讨组蛋白去甲基化酶JMJD3(jumonji domain-containing protein 3)在各种人体正常组织中的表达,及其与胶质瘤的相关性。【方法】1.使用组织芯片进行筛选,采用免疫组织化学方法筛选出JMJD3表达与相对应的正常组织有明显差别的肿瘤组织类型。2.选取50例相关胶质瘤患者的石蜡标本,其中胶质母细胞瘤10例,少突胶质瘤40例(II级和III级各20例)。采用免疫组化SP法检测JMJD3在相关胶质瘤组织中的表达与定位以及与肿瘤旁组织中表达的差异,分析JMJD3与胶质瘤的相关性。【结果】通过组织芯片筛选,发现JMJD3在正常胶质细胞、肺组织、肝脏组织以及直肠癌、胃癌中均有不同程度的阳性表达,但是考虑到其在胶质细胞中的表达阳性程度较高,并且其在少突胶质细胞瘤中的表达有明显的丢失,所以选择少突胶质瘤作为下一步研究的对象。在50例胶质瘤患者的石蜡标本中,39例瘤旁组织为阳性。在20例少突胶质瘤WHO II级病例石蜡标本中,有6例在肿瘤组织中阳性,阳性表达率为30%;其中有14例肿瘤旁组织表达呈阳性,另6例无瘤旁组织。在20例间变型少突胶质瘤WHO III级病例石蜡标本中,有7例肿瘤细胞呈现阳性,阳性表达率为35%;其中有18例肿瘤旁组织表达呈阳性,另2例无癌旁组织。在10例胶质母细胞瘤WHO IV级病例石蜡标本中,有2例呈现阳性,阳性表达率为20%;其中有7例肿瘤旁组织表达呈阳性,另3例无肿瘤旁组织。在40例少突胶质瘤及间变型少突胶质瘤病例中,有7例(17.5%)患者预后生存期小于或等于22个月,其中肿瘤表达阳性比率为1/7(14.3%);23例患者(57.5%)预后生存期大于22月,其中肿瘤表达阳性比率为11/23(47.8%),JMJD3阳性和阴性的病例预后生存期有显著差异(P=0.037);另有10例(25%)患者失访。胶质母细胞瘤病例中,有4例(40%)患者预后生存期小于或等于22个月其中肿瘤表达阳性比率为0/3(0%);3例(30%)患者预后生存期大于22个月,其中肿瘤表达阳性比率为2/3(66.7%);另有3例(30%)患者失访(P=0.013)。【结论】在少突胶质瘤中,JMJD3的表达相比其在正常胶质细胞中表达显著降低并常常丢失,并且肿瘤细胞JMJD3蛋白阳性患者的生存期明显长于JMJD3蛋白阴性的患者。提示JMJD3的表达缺失可能与少突胶质瘤发生相关,该基因可能在少突胶质瘤中扮演抑癌基因的角色。