前言 心肌梗死发病后，临床上应用静脉溶栓疗法，经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)，使心肌缺血后快速地得到了血液再灌注，减轻了细胞损伤，抑制了心肌坏死的扩展，使心肌组织细胞存活下来。但是，在心肌缺血损伤的进展过程中，由于细胞缺氧，产生代谢失调，有时缺血组织再灌注后，不仅不使组织器官功能恢复，反而加重组织器官功能障碍和结构损伤，这种现象称缺血一再灌注损伤。关于缺血—再灌注损伤的发病机制，目前虽未彻底阐明，但心肌缺血—再灌注损伤的最终途径可能是再灌注时细胞内的钙超载。细胞内钙增多，使钙依赖性降解酶激活而引起细胞膜、细胞器膜崩解及细胞骨架和核酸分解，钙超载还能引起细胞过度收缩，使细胞膜和闰盘撕裂，酶、肌红蛋白等物质外漏，细胞死亡。钙超载，钙被肌浆网线粒体摄取过程中消耗大量ATP，使心肌能量代谢障碍，进一步加重心肌损伤，钙离子拮抗剂能阻滞经钙通道进入细胞内的钙离子及细胞内的钙释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，减少ATP分解，降低异常物质在心肌细胞内的堆积，具有抗缺血—再灌注损伤的作用。Pranidipine是一种新的长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，血中半衰期达30小时，能平稳维持血药浓度。目前有关此药研究报道较少，为此，本实验通过观察Pranidipine对大鼠离体心脏缺血—再灌注后心功能的影响来观察Pranidipine对缺血再灌注心肌是否具有保护作用，为临床应用提供可靠的实验依据。 材料与方法 1．药品及动物Pranidipine由日本大壕制药公司提供，其他试剂均为市售分析纯试剂，WStal大鼠购自中国医科大学实验动物中心。 2．动物模型选择健康雄性WISfor大鼠40只，体重在230－2609之间，用60m牙km的异戊巴比妥钠进行腹腔麻醉后在右下肢股静脉内注人 100U肝素钠，开胸后迅速摘出心脏放人 4T KrebS－Henseleit（KH）液中，经主动脉逆行插管悬挂于 IHllgendoffe装置上，应用 95％O。和 5％CO。充分氧合的 KH液以 75InlnHg恒压，37℃恒温灌流，剪去左心耳，将充水导管球囊插人左心室，向球囊内注水约0．2－0．4Inl，将左心室舒张压调至srnmHg，在右心房插人起搏电极以360 a分的频率起搏心脏，记录心电、左心室压力（日本NEC360型多导生理记录仪）及灌流量（美国h06型血流测量仪入10min后左心室压力及灌流量达稳定开始实验。 3．实验方法及分组实验分两部分。首先进行不同浓度药物对非缺血心脏冠脉扩张效果及心功能影响的研究。大鼠分2组，每组各8只，对照组：各时间段均用KH液灌注。药物组：各时间段灌注液药物浓度分别为 0．lrunoVL＊ ＊、100nmol／L。各组在实验期间均用360似dn频率起搏心脏，于实验开始sndn每隔10ndn更换药物浓度，观察各指标的变化。再将24只大鼠平均分成3组，于实验开始sndn后进行投药10Inin，再进行25 dn完全缺血（停止灌流）及30ndn的再灌注，观察不同时期各指标的变化，在缺血期间停止起搏并将心脏浸于37℃的KH液中。分对照组＊ Pidipine组＊ aidipine组卜心脏收缩功能恢复率用再灌注30ndn时左心室压差（用左室收缩压一左室舒张压＊缺血前左心室压差的百分率表示。 ·2· 4．统计方法本实验资料均以Xis表示。资料比较用方差分析／检验，均采用 SAS软件进行Durmett t检验。 实验结果 二．dwine对非缺血心脏冠脉灌流量及心功能的影响 结果显示，对照组：在各时间段灌流量及左心室收缩压无明显改变，而 Mi币Pine药物组：在浓度为 0．lrunoVL时，灌流量及左室收缩压无明显变化。当达到 lrunol／L时冠脉灌流量明显增加汀＜00门，提示此药有明显扩张冠脉血管的作用。此时各组左室舒张压无改变，收缩压也无显著性降低。Pranidwine浓度为10nmol／L时，冠脉灌流量继续明显增加，但与PddiPine浓度为lrunol／L时相比无明显差异，此时，左室收缩压略有下降，但无显著性差异。当Pranidopne药物浓度达100nmol／L时，冠脉灌流量虽然增加，但左室收缩压呈现出显著降低汀＜O．01入说明大剂量对心肌收缩有抑制作用。 2．Pranidipine对缺血一再灌注后心功能的影响 在缺血前，各组左心室舒张压均为 8 nunHg门．IKPaX各组缺血一再灌注后，对照组左心室舒张压与Pranidipine药物组比较明显增高瞩＜0．05入冠脉灌流量减少。Pranidwille浓度为 lwtol／L及浓度为IOnmo＊L在缺血前给药后，冠脉灌流量显著增加u＜0．of入左心室收缩压无影响。当缺血再灌注后，两个药物组左心室舒张压显著低于对照组瞩＜o．05X左心室收缩功能恢复率显著高于对照组瞩＜o．05人 讨 论 一、心肌缺血再灌注损伤与自由基作用、中性粒细胞浸润、细 ·3·胞内Caz”超载等多种因素有关，但是引起心肌损伤的共同途径是细胞内 Ca卜超载。由于细胞内 Caz”浓度升高，使钙依赖性降解酶