【摘 要】
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目的:初步探讨鬼针草总黄酮通过RANKL/RANK/OPG信号通路缓解类风湿关节炎骨破坏的作用。方法:从60只SPF级SD雄性大鼠（180-200g）中,按随机抽签法选取10只作为正常组（Control,n=10）,另外50只大鼠用于构建类风湿关节炎（RA）模型。采用皮内注射牛II型胶原与弗氏不完全佐剂形成的乳化剂的方法进行初次免疫及强化免疫构建RA动物模型,并把建模成功的大鼠（共45只）随机分为
【基金项目】
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国家自然科学基金地区基金项目（项目编号:81560274）；
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目的:初步探讨鬼针草总黄酮通过RANKL/RANK/OPG信号通路缓解类风湿关节炎骨破坏的作用。方法:从60只SPF级SD雄性大鼠（180-200g）中,按随机抽签法选取10只作为正常组（Control,n=10）,另外50只大鼠用于构建类风湿关节炎（RA）模型。采用皮内注射牛II型胶原与弗氏不完全佐剂形成的乳化剂的方法进行初次免疫及强化免疫构建RA动物模型,并把建模成功的大鼠（共45只）随机分为5组:模型组（Model,n=9）;鬼针草总黄酮低剂量组（low dose TFB,l-TFB,n=9）,40mg/kg.d,灌胃给药;鬼针草总黄酮中剂量组（medium dose TFB,m-TFB,n=9）,80mg/kg.d,灌胃给药;鬼针草总黄酮高剂量组（high dose TFB,h-TFB,n=9）,160mg/kg.d,灌胃给药;甲氨蝶呤组（MTX,n=9）,1mg/kg/w,腹腔注射给药;模型组与正常组（Control,n=9）灌胃等体积生理盐水。所有受试大鼠进行初次免疫后均接受了强化免疫,两次免疫间隔时间为21天;随后进行药物干预,共计干预28天,干预期间,每隔3天对各组大鼠进行整体状态观察、体重称量、关节肿胀度测量以及关节炎指数评分;药物干预结束后,采集各组大鼠心脏血,利用ELISA法分析大鼠血清中RANKL、OPG、TNF-α、IL-1β、IL-17表达水平;取踝关节组织固定进行组织切片,HE染色观察各组大鼠踝关节滑膜增生、血管翳形成、软骨侵蚀以及软骨下骨破坏程度;利用X线观察各组大鼠关节的影像学改变;利用免疫组化技术分析各组大鼠关节RANKL、OPG、TNF-α、IL-1β、IL-17蛋白表达水平。结果:1.成功建立CIA大鼠模型,建模成功率90%（45/50）。2.大鼠体重:（1）Model组及各给药组体重均低于Control组,Model组体重低于各给药组。（2）大鼠关节肿胀度及关节炎指数:Model组关节肿胀度、关节炎指数较其他组升高（P＜0.05）,h-TFB组关节肿胀度、关节炎指数低于其他给药组（P＜0.05）。3.大鼠血清RANKL、OPG、TNF-α、IL-1β、IL-17表达水平变化:与Model组相比较,各给药组大鼠血清中的RANKL、TNF-α、IL-1β、IL-17表达水平降低（P＜0.05）;h-TFB组与MTX组相比,上述指标表达水平下降（P＜0.05）;各给药组大鼠血清中的OPG表达水平较Model组升高（P＜0.05）,其中,h-TFB组与l-TFB组相比,h-TFB组升高更明显（P＜0.05）。4.各组大鼠关节X线检查结果:Control组大鼠四肢关节规则,连接紧密,关节间隙清晰,关节腔两端骨质致密规则,未见骨质破坏;Model组大鼠关节畸形,关节间隙变窄,关节腔两端骨质破坏严重,骨质疏松;各给药组大鼠在关节畸形、关节间隙变窄和骨质破坏程度3个方面较Model组均有不同程度的减轻。大鼠关节X线影像学评分结果:TFB干预后可以减轻CIA大鼠影像学评分,l-TFB组大鼠影像学评分与Model组大鼠影像学评分比较无统计学差异（P＞0.05）。m-TFB组、h-TFB及MTX组大鼠影像学评分与Model组大鼠影像学评分比较有统计学差异（P＜0.05）,m-TFB组、h-TFB及MTX组三组之间影像学评分比较无统计学差异（P＞0.05）。5.大鼠踝关节HE染色结果:Model组大鼠关节滑膜增生,有较多的炎症细胞浸润以及血管翳侵入软骨下骨,软骨层面间断破损;Control组大鼠踝关节未见有滑膜和血管翳增生,关节软骨骨面光滑连续;各给药组大鼠踝关节滑膜及血管翳增生,软骨破坏程度较Model组大鼠踝关节减轻,其中h-TFB组减轻最明显。6.大鼠踝关节免疫组化结果:与Model组相比,各给药组的RANKL、TNF-α、IL-1β、IL-17表达均有所下降（P＜0.05）,OPG表达均有所升高（P＜0.05）。结论:1.TFB可明显改善CIA大鼠关节炎症及骨破坏情况。2.TFB能够有效缓解RA疾病进展,其机制可能是通过降低RANKL、TNF-α、IL-1β、IL-17的表达,上调OPG的表达,调控RANKL/OPG比率而发挥作用。
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