【摘 要】
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目的:在无疫苗情况下为耐药和疗效差的HIV感染患者和HIV高危人群研发可替代药物的或暴露前用药物。方法:通过MOE软件对具有肟、肟醚及肟酯结构的26个化合物进行对接打分,虚拟筛选出针对膜蛋白多靶点的抑制HIV-1进入抑制剂候选化合物。通过Cell Counting Kit-8试剂盒检测化合物对TZM-bl细胞的毒性。采用TZM-bl/HIV-1IIIB体外细胞模型确定化合物对HIV-1病毒的抑制作
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目的:在无疫苗情况下为耐药和疗效差的HIV感染患者和HIV高危人群研发可替代药物的或暴露前用药物。方法:通过MOE软件对具有肟、肟醚及肟酯结构的26个化合物进行对接打分,虚拟筛选出针对膜蛋白多靶点的抑制HIV-1进入抑制剂候选化合物。通过Cell Counting Kit-8试剂盒检测化合物对TZM-bl细胞的毒性。采用TZM-bl/HIV-1IIIB体外细胞模型确定化合物对HIV-1病毒的抑制作用。通过化合物与受体蛋白的结合能、Log SI、log P数据与IC50结果进行构效关系分析。结果:1.虚拟对接显示26个化合物均与HIV-1进入相关的蛋白gp120、gp41和spike有相互作用,对靶蛋白gp120作用强于与gp41、spike的作用;2.细胞实验显示这些化合物中对细胞无明显毒性的化合物有3个,分别为MHW3、OHW2、OHW3,对细胞有较小毒性的化合物有4个,分别为MBW1、MEW3、MHW2、OBW1;3.细胞实验显示对HIV-1具有抑制作用的有5个,分别为:MHW1、MBW1、OBW1、MEW3、OHW2;4.这些化合物模拟筛选的有效基团数据与生物学活性验证结果比较吻合。5.体外实验的单个分子的结果与计算机模拟对接的结果不完全一致。结论:细胞体外实验验证出MHW1、MBW1、OBW1、MEW3、OHW2抗HIV-1活性的浓度达到微摩尔水平,尤其是MHW1,其抗病毒的效果与T-20相当,有望成为艾滋病治疗的候选药物。
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