(R)-2-羟基-4-苯基丁酸((R)-HPBA)是一种重要的医药中间体,用于合成众多血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类治疗高血压和充血性心力衰竭的药物。本课题的研究内容是方便、简单地合成手性前体HPBA,采用化学拆分法制备手性化合物(R)-HPBA,并进行使用手性相转移催化剂不对称合成(?)-4-苯基-1,1,1-三氯-2-丁醇((?)-TCPB)的研究。在研究HPBA的合成时,在文献的基础上对已有的合成方法进行改进,并发现了新的可适用于系列α-羟基酸的微波一锅法合成路线。具体研究内容和结果如下:1、以三氯乙酸和三氯乙酸钠为原料,于室温下在DMF中制备三氯甲基负离子,进攻苯丙醛的正碳离子制得中间体4-苯基-1,1,1-三氯-2-丁醇,然后在强碱条件下水解制得目标产物2-羟基-4-苯基丁酸。采用正交试验法对合成2-羟基-4-苯基丁酸的控制步骤水解反应的条件进行了综合优化,得到最佳水解条件为:n(4-苯基-1,1,1-三氯-2-丁醇) : n(氢氧化钠)=1 : 20,V(水) : V(DME)=1 : 1,搅拌速度550 r/min,水解时间24 h,水解收率57%,两步总产率54%。2、开发了一种快速、简单和实用的系列α羟基酸的合成方法,在微波辐照相转移催化的条件下实现了一锅法α羟基酸合成。这条路线包含两个部分:1、方便,有效的生成三氯甲基负离子,并与羰基化合物进行加成反应。将羰基化合物(醛、酮),NaTCA,TBBA,H2O和氯仿的混合物加入三颈瓶中。然后把玻璃搅拌棒装入三颈瓶中,放置到一台LWMC-205型可调功率微波反应器中。混合物在剧烈搅拌下,低功率辐照一定时间(根据不同反应原料而定),制得三氯甲基醇中间体。2、三氯甲基中间体的相转移微波催化水解。加入NaOH粉末,在一定功率下剧烈搅拌回流一定时间。冷却后加入H2O稀释,并用氯仿洗涤。水层用活性炭吸附悬浮物,抽滤,并用少量蒸馏水洗涤活性炭。澄清滤液用浓盐酸酸化至pH=1,出现浑浊。用乙醚萃取,合并有机层并用饱和食盐水洗涤。醚层用无水MgSO4干燥,浓缩得到粗品α羟基酸。与已有常规α羟基酸的合成路线相比较,该路线最主要的特点在于第一步的加成反应在中性环境、水体系中进行,一方面避免了传统方法采用强碱体系所导致的各种副反应,另一方面反应在水相中进行避免了原料、溶剂和仪器需要做无水处理带来的不便。3、利用低微波吸收或不吸收的无机载体,如Al2O3和SiO2等作为反应介质,将羰基化合物(醛、酮),NaTCA,TBBA固相混合,在微波炉中无溶剂条件下反应制得三氯甲基醇中间体,再加入固体氢氧化钠水解。反应速度较液相体系更快,产率有所提高。4、使用(+)-1-苯乙胺拆分( + )-HPBA,制备(R)-HPBA以及手性相转移催化剂催化醛的不对称加成初探。