本论文主要论述了实验室已经建立的基于测序数据三核苷酸重复序列分析算法和蛋白质稳定性检测技术在具体问题中的应用，共由两部分组成。第一部分:神经系统病变中三核苷酸重复序列多态性的鉴定及功能研究;第二部分:蛋白质降解组层面探究Carfilzomib对多发性骨髓瘤作用机制。　　（一）神经系统病变中三核苷酸重复序列多态性的鉴定及功能研究。　　重复序列区域的高度可变性是基因组不稳定性主要来源和特征之一，也是造成人类遗传性疾病的重要原因。三核苷酸重复(Trinucleotide Repeat，TNR)过度扩增可导致多种神经系统疾病，比如亨廷顿舞蹈症，脊髓小脑共济失调，脆性X综合症，营养不良性肌强直等。然而TNR的多态性在复杂神经系统紊乱中所起的作用一直没有引起足够重视，也缺乏有效的研究手段。通过分析已发表的多家系智障病人的二代测序数据，我们发现TNR的多态性广泛分布在多个和神经肌肉系统相关的基因上。TNR的多态性产生的混杂效应可能会影响神经系统功能紊乱和智力缺陷。　　我们在分析结果中发现NOTCH4存在CAG重复序列的缩减，进一步实验显示其对应编码的信号肽中亮氨酸减少导致NOTCH4自身蛋白的减少而影响Notch信号通路。编码钙离子依赖-电压激活的钾通道（BK通道）α亚基的KCNMA1也存在GCC重复的缩减，通过电生理实验证实，其对应编码的细胞外N末端多聚甘氨酸的减少损坏了BK离子通道的正常生理功能。上述结果表明，除了TNR序列的扩增，TNR序列的减少也会改变基因功能并可能导致疾病发生。　　在今后遗传疾病研究中，我们有必要将TNR多态性的分析纳入到二代测序数据分析的常规流程中，并探索TNR多态性的功能，以期找出未知的参与疾病发生的关键基因，为研究疾病发病机制提供新思路。　　（二）在蛋白质降解组层面探究Carfilzomib对多发性骨髓瘤作用机制。　　Carfilzomib(CFZ)是第二代蛋白酶体抑制剂，也是治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的有效药物，该药物与第一代药物Bortezomib(BTZ)相比其毒性更小，而且疗效更显著。尽管CFZ对多发性骨髓瘤的治疗作用明显，CFZ最终导致细胞死亡的机制并没有被完全阐释。由于CFZ是作为蛋白酶体抑制剂起作用的，在蛋白质组层面来分析CFZ引起的蛋白丰度的变化显得尤为必要和迫切。　　我们建立了全基因组范围内检测蛋白质稳定性的技术体系(Protein Turnover Assay，ProTA)。在该项研究中，我们应用ProTA技术表征了CFZ对15，000种蛋白稳定性的影响。通过与BTZ对蛋白质稳定性的影响相比较，我们试图阐释两种药物作用的异同。我们在蛋白质降解层面识别了被CFZ靶向调控的基因与通路。它们涉及到细胞凋亡、糖酵解、蛋白酶体亚单位稳态等过程。实验表明CFZ会影响多发性骨髓瘤细胞的糖酵解和一氧化氮的产生，导致细胞凋亡。此外，我们发现CFZ与LY294002以及KU-0063794的联合用药有协同杀伤多发性骨髓瘤细胞的效果。在蛋白质降解组层面理解细胞如何响应化疗药物的处理，为阐释药物作用机制以及基于CFZ的联合用药治疗提供了新的视角。