盐酸小檗碱治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎的机制研究

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实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)是主要累及中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病,其临床表现及病理变化和多发性硬化(multiple sclerosis,MS)极其相似,以往的研究认为CD4+T细胞介导了EAE和MS的发病。最近的研究表明Th1细胞和Th17细胞共同参与了EAE病理改变过程和中枢神经系统炎症反应。与致炎性的T细胞亚群相比,CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(Tregs)能抑制自身反应性细胞增殖,下调免疫应答水平,从而在维持免疫环境的稳定方面起着重要作用。   盐酸小檗碱(berberine hydrochloride,BBR)是自小檗科黄连属植物黄连的根状茎中提取的主要有效成分。现代药理学研究证实盐酸小檗碱具有多种药理学效应,包括抑制乙酰胆碱酯酶、降低胆固醇、改善胰岛素抵抗、抗炎、诱导肿瘤细胞发生凋亡等作用,因而在炎症与慢性心脑血管性疾病、神经退行性疾病、肿瘤方面应用前景广阔。由于BBR化学结构明确、药理作用广泛,BBR在我国传统医学中已经有很长时间的临床应用历史,其疗效和安全性均得到普遍认可。   在本研究中,我们发现BBR具有强大的抗炎特性并通过新的调节机制,致使致病性T细胞应答降低并减轻EAE的发病,促进EAE小鼠体内免疫应答向Th2型偏移。一方面,BBR的治疗效应是由于它能够调节T细胞中一些相关转录因子的表达发生改变,从而选择性抑制CD4+T细胞中IFN-γ和IL-17的产生和活性。另一方面,BBR治疗组EAE小鼠体内CD4+CD25+Foxp3+的调节性T细胞水平在外周和中枢神经系统中明显升高,抑制了自身反应性T细胞的活化。此外,我们还发现BBR处理组小鼠APC表面共刺激分子PD-L1、CD80和CD86的表达改变从而导致APC刺激功能的下降。   综上所述,我们的研究包括了从细胞水平到分子水平,从体外实验到动物实验的一系列工作,所有证据都说明BBR在治疗EAE中具有强大的免疫调节效应。通过我们的研究将有助于理解BBR在EAE治疗中的免疫调节机制和不同信号分子及其信号途径的相互作用,将有利于从抗炎植物化合物中探索寻找能有效抑制自身免疫性T细胞活化和功能的新型药物靶点。
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