基于改进的高斯网络模型的RNA结构柔性研究

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核糖核酸(RNA)是生物体内不可或缺的重要物质。但是,一直以来生物学家们对RNA的认识停留在其信使的作用上,因其结构简单,在序列成分上仅仅由四种核苷酸构成,科学家们曾经认为RNA只用来传递遗传信息和编码氨基酸,本身不具有其他复杂的功能。但是随着研究的深入,人们逐渐认识到RNA可以折叠成一定的三维结构,在生物体的催化、调控、基因表达、生长及进化等很多重要的生物学过程中发挥着必不可少的功能。RNA不同的三维结构具有不同的动力学特征,RNA正是通过一定的构象运动来实现其各种生物学功能。弹性网络模型(Elastic network model,ENM)是研究生物大分子动力学性质的有效方法,在蛋白质构象运动分析以及结构-功能关系研究中得到了成功的应用。由于RNA与蛋白质结构不同,这种方法应用于RNA的动力学研究效果不是太好。如何基于RNA的三维结构,建立适用于RNA的粗粒化模型并有效分析其动力学性质,进而揭示其生物学功能是需要深入研究的重要问题。本论文基于RNA的空间构象,将核苷酸的结构进行适当的简化,把核苷酸之间的相互作用简化为简谐作用势,把每个核苷酸简化为一个节点,构建高斯网络模型(Gaussian network model,GNM),并考虑到RNA松散的空间结构特征,对构建的高斯网络模型进行了优化,提出了两种更适合RNA结构的新模型,即加权高斯网络模型(weighted GNM,wGNM)和弹性系数衰减型高斯网络模型(force-constant-decayed GNM,fcdGNM),以提高GNM在研究RNA结构动力学方面的性能。在wGNM模型中,考虑核苷酸之间相互作用强弱的不同,根据核苷酸之间重原子接触的个数,对相互作用的力常数进行加权。在fcdGNM模型中,核苷酸之间的力常数随着距离的不同逐渐衰减,来刻画核苷酸之间相互作用强弱的差异。利用51个非冗余RNA结构数据集对所提出的两个改进模型的性能进行了测试,结果表明改进的模型对RNA温度因子预测的精度有显著提高。本论文的研究为RNA动力学性质的分析提供了有效的工具,对药物开发、功能改造以及相关疾病的治疗等具有重要的理论意义和实际应用价值。
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