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背景:阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea,OSA)是一种以睡眠期间反复出现上呼吸道阻塞为特征的常见疾病,间歇性低氧(Intermittent hypoxia,IH)是OSA的主要病理因素,与心血管发病率和死亡率的增加紧密相关。此外,绝大多数OSA患者为肥胖人群,因此有效治疗OSA可以显著降低肥胖人群死亡率。大量证据表明IH在OSA对于多种器官的病理损伤中均发挥着重要作用,并且我们之前的研究已证实,IH主要通过氧化应激和炎症反应损伤小鼠心肌功能。肠道中栖息着大量的微生物群落,这些微生物共同生活在宿主体内,并在维持宿主机能稳态中发挥着重要作用。越来越多的证据表明,肠道微生物生态学对心血管疾病的发生发展有着关键影响,肠道微生物与宿主相互作用的不平衡会促进心血管疾病的发展,肠道菌群组成的改变和肠道微生物代谢的破坏与心血管疾病的发病机制相关。暴露于IH可能会干扰肠道生态平衡,包括微生物组和代谢产物,造成肠道菌群失调。肠道菌群失调与心血管疾病易感性之间的大量联系使肠道微生物组和微生物代谢产物成为了治疗心血管疾病的新型潜在靶点。益生菌作为一种在施用足够量可给予宿主健康益处的活体微生物,针对其相关疗法的研究引起了广泛关注。研究表明,鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GG,LGG)及鼠李糖乳杆菌无细胞上清液(Lactobacillus rhamnosus GG cell-free supernatant,LGGs)在酒精诱导的肝损伤和肝脂肪变性中发挥保护作用,然而LGG和LGGs对暴露于IH的肥胖小鼠心脏组织是否有保护作用及其机制尚不明确。目的:通过给暴露于IH的肥胖小鼠补充LGG和LGGs,明确LGG和LGGs是否能防止IH相关心肌病发生,并探讨LGG和LGGs对暴露于IH的肥胖小鼠心肌影响的潜在机制,从而为利用益生菌调节肠道菌群治疗OSA相关心血管疾病这一新型疗法的应用提供依据。方法:选用6周龄C57BL/6J雄性小鼠并随机分为四组,给予全部小鼠高脂高果糖饮食(High fat high fructose diet,HFHFD)15周,在此期间,对四组小鼠进行不同处理:(1)高脂高果糖组(HFHFD组);(2)高脂高果糖+间歇性低氧组(HFHFD+IH组):在整个过程的第4周起,将小鼠暴露于IH,共计12周;(3)高脂高果糖+间歇性低氧+LGG组(HFHFD+IH+LGG组):在HFHFD和IH处理的基础上,在整个实验过程中,每天补充LGG,剂量为109CFU/天,共计15周;(4)高脂高果糖+间歇性低氧+LGGs组(HFHFD+IH+LGGs组):在HFHFD和IH处理的基础上,在整个实验过程中,每天补充LGGs,剂量等同于活菌数量109CFU/天,共计15周。15周处理结束后,行无创心脏超声检测小鼠心脏结构和功能变化。麻醉并处死小鼠,取其心脏组织,记录心脏重量;提取心脏组织蛋白、mRNA,通过免疫印迹法和实时荧光定量聚合酶链式反应检测心肌肥厚、纤维化、炎症反应、氧化应激相关分子的表达水平;进行组织切片病理染色及免疫荧光染色,观察心肌组织形态学及相关分子变化。结果:暴露于IH的肥胖小鼠表现出心肌重构及心功能不全,伴有心肌炎症反应和氧化应激水平增加。补充LGG或LGGs均可预防IH诱导的肥胖小鼠心肌组织发生上述功能或病理改变,LGG和LGGs可使小鼠心脏Nrf2激活及其下游的抗氧化基因表达上调,且LGGs可发挥与LGG同样的心脏保护作用。结论:IH可对肥胖小鼠的心肌造成损伤,导致心肌结构和功能异常,而LGG和LGGs对IH肥胖小鼠的心肌具有保护作用,且这种保护作用与心脏中Nrf2介导的抗氧化途径上调有关。上述结果表明补充益生菌或益生菌相关的生物活性分子是降低心血管疾病风险的有效方法,肠道菌群是OSA肥胖患者心血管并发症的新型治疗靶点。