乙型肝炎病毒（HBV）感染所导致的急、慢性疾病已经对全世界人民的健康造成了很大的影响。据WHO统计,全球有约4亿人为慢性乙肝患者,每年有近120万人死于乙肝相关疾病。我国约有1.2亿乙肝病毒携带者,有超过2000万的慢性乙型肝炎患者需要进行抗病毒药物治疗。巨额的诊疗费用给家庭、社会造成沉重经济负担,已成为影响社会和谐发展的不容忽视的因素。因此,乙型肝炎治疗药物研发是国内、外药物研究的重要领域。慢性乙型肝炎患者的治疗中,抗病毒药物治疗是关键。目前临床上治疗慢性乙肝的两大类药物中,免疫调节剂α-干扰素和聚乙二醇长效干扰素因其体内长期效果较低、价格昂贵以及感冒样症状和失眠等问题,在临床应用受到很大限制;核苷类药物停药后反弹和长期应用所导致的耐药性也已成为不容忽视的问题。因此寻找全新的非核苷类抗HBV药物成为国内、外乙肝新药研发的热点。本论文首先从抗病毒中药射干中提取分离得到具有明显抗HBV活性的异黄酮单体,采用Pd催化的C-C偶联反应,对活性单体进行全合成以及结构修饰与优化、建立新型异黄酮类小分子化合物库的过程中,首次发现了未见文献报道的非核苷类全新结构2-吡啶酮类化合物。体外抗HBsAg、HBeAg和HBV DNA的活性实验结果显示,所有的2-吡啶酮类新化合物都显示卓越的抗HBV活性,特别是化合物LK041-04和LK042-13抗HBV DNA的EC50分别达到0.206μM和0.12μM,选择性系数SI为532和466.7,均超过临床一线抗病毒药物阿德福韦酯。论文采用SYBYL/GASP软件构建了2-吡啶酮类化合物抗HBV-DNA的药效团模型。对模型的研究分析发现,模型中的3个重叠的芳环被识别为疏水性中心（HY）;2个羰基氧原子和1个甲氧基氧原子被识别为氢键受体（HBA）;模型中有且仅有的一个酚羟基的氢原子为氢键供体（HBD）。结合构效关系研究发现,母体结构上所有的氢键供体、氢键受体和疏水中心都是抗乙肝病毒活性所必需的官能团,增加氢键供、受体对提高抗HBV-DNA活性至关重要。以我们发现的结构新颖的非核苷2-吡啶酮类HBV-DNA抑制剂为先导,以药效团模型有效信息为指导,论文根据生物电子等排理论和优势结构理论,保留基本药效结构,着重研究在先导物的不同位点引入氢键供、受体和亲水性基团,改善其理化性质,采用微波条件下无溶剂定向反应等方法,通过逆合成分析,遵照简约、经济易行的指导原则,选择原料易得的合成路线,论文共设计、合成了5-（2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基）-1-取代-吡啶-2（1H）-酮（LK041系列）、（反式）-5-（（2-羟基-4-甲氧基苯基）（N-取代亚氨基）甲基）-1-取代-吡啶-2（1H）-酮（LK042系列）、5-（4-甲氧基-2-（取代酚酯基）苯甲酰基）-1-邻甲基苯基-吡啶-2（1H）-酮和5-(2-（（1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-基）甲氧基）-4-甲氧基苯甲酰基-1-邻甲基苯基吡啶-2（1H）-酮类化合物（LK043系列）、5-（2-羟基-5-乙酰氨基-4-甲氧基苯甲酰基）-1-取代-吡啶-2（1H）-酮类化合物（LK044系列）、5-（2, 4-二羟基苯甲酰基）-1-取代-吡啶-2（1H）-酮类化合物（LK045系列）、5-（2-羟基-3-硝基-4-甲氧基苯甲酰基）-1-取代-吡啶-2（1H）-酮类化合物（LK046系列）和5-（2-羟基-4-甲氧甲氧基苯甲酰基）-1-取代-吡啶-2-酮类化合物（LK047系列）7个系列的2-吡啶酮类衍生物,共125个未见文献报道的新化合物,构建了2-吡啶酮类非核苷化合物库。对设计合成的所有化合物采用¹HNMR、¹³CNMR、MS、HPLC-MS、IR和元素分析等结构测试方法进行了结构表征,并且采用两种流动相体系对所有目标化合物进行了HPLC纯度测定,纯度均在90%以上。另外,对每个结构类型的代表性化合物培养了单晶,通过单晶X-Ray射线衍射分析确认了结构。（反式）-甲基-3-（7-甲氧基-4-羰基-色原酮-3-取代）丙烯酯（Ⅵ）是反应的关键中间体。文献方法合成有脱碘副产物,纯化难度大,严重影响后续反应。我们综合考察了影响反应的溶剂、催化剂、反应时间以及加热方式等反应条件,进行大量平行反应优化反应条件。新工艺的反应收率由文献的75%提高到90%以上,成功地避免了脱碘副产物的产生,免去了纯化过程的繁琐;反应时间由原来的18个小时缩短到10分钟,提高了反应效率,节约了能源。采用HBV DNA转染的HepG2.2.15细胞模型,MTT法检测细胞毒性、酶联免疫法（ELISA）检测HBsAg和HBeAg抑制作用,探针PCR法检测样HBV DNA抑制活性,对所设计合成的125个非核苷类2-吡啶酮类目标化合物进行了体外抗HBV活性筛选。结果显示大部分目标化合物对HBV的HBsAg、HBeAg和DNA都表现出很好的抑制活性。特别是化合物LK041-07、LK041-08、LK042-03和LK041-05抗HBsAg的EC50达到13-18μM;LK041-06、LK041-07、LK041-14和LK042-03抗HBeAg的EC50达到0.1-0.73μM;LK041-05、LK041-09、LK041-10、LK042-01、LK042-07和LK042-14抗HBeAg的EC50也在5μM以下。LK041-04、LK041-06、LK041-08、LK042-07、LK042-13、LK045-05和LK045- 06抗HBV-DNA的EC₅₀为0.12-1μM,而化合物LK041-02,、LK041-09、LK041-10、LK042-03、LK042-05、LK042-09、LK045-01、LK045-02、LK045-11 LK045-12和LK045-22的EC₅₀为2.1-6.2μM。尤其化合物LK041-06、LK041-07、LK042-03对HBsAg、HBeAg以及HBV-DNA均表现出优异的抑制活性,具有继续研究的前景。本论文系统研究了2-吡啶酮类非核苷化合物抗HBV构效关系:（1）与1位氮原子相连的苯环上宜取代烷基、烷氧基等供电子基团,吸电子基使活性降低甚至消失;（2）连接羰基氧原子与1位同时双取代时,烷基取代活性优于芳基和苄基取代,分析可能与单取代系列存在不同的作用方式;（3）在2’位不宜引入杂环以及长疏水柔性侧链,但2’氧原子通过3⁴根键连接的芳香基团的衍生物活性得到保持,有继续研究的意义;（4）在与羰基相连的苯环上引入强吸电子基会增加细胞毒性,而乙酰胺基的引入也不利于抗HBV活性的提高;（5）4’位的游离羟基使系列化合物的抗HBV活性明显增加,提示我们在苯环上引入氢键供体的正确性。论文以具有抗HBV活性的天然异黄酮类化合物提取与全合成为起点,以具有体外抗HBV活性的2-吡啶酮类结构骨架,在药效团模型的指导下,采用微波条件下无溶剂定向反应等方法,设计、合成了125个未见文献报道的新化合物。综合考察了多位点修饰对2吡啶酮系列化合物抗HBV活性的影响,得到了数个具有研究价值的结构,为今后非核苷类小分子化合物抗HBV药物开发和作用机理研究打下了坚实的基础。