非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs靶向治疗预后因子的筛选鉴定

来源 :郑州大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:zhanggang406
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肺癌是全球癌症相关死亡最常见的原因。肺癌的发病率和死亡率在世界许多国家和地区逐年增加,已成为严重影响人民群众身体健康和生命的疾病之一。肺癌主要有两种类型,即小细胞肺癌(10%-15%)和非小细胞肺癌(85%-90%),后者主要包括鳞癌(25%-30%)和腺癌(约40%)。目前在中国肺癌组织类型中,肺腺癌发病率最高,腺癌以周围型肺癌为主,多发生在段支气管以下的部位。当下,针对肺恶性肿瘤的主要治疗方式包括:手术切除、化疗、放疗、分子靶向治疗和免疫治疗等,但是有部分肿瘤患者在就诊时已处于中晚期,因而错失手术切除的机会,因此对于这部分患者,放化疗及分子靶向治疗可能成为重要的治疗方法。  表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)靶向药物是目前临床上使用的针对EGFR基因敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌病人的标准一线治疗药物。尽管EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗,但是不同亚群的病人具有不同程度的临床受益。因此及时地鉴定出接受EGFR-TKIs靶向治疗后能够获得最大临床受益的病人群体具有至关重要的意义。EGFR基因突变类型、EGFR基因拷贝数、k-ras基因突变、肿瘤免疫抑制相关的分子PD-L1、上皮细胞-间充质转化(EMT)、一些外周血中表达的小分子miR-200c、环氧化酶-2(cox-2)等均被报道与EGFR-TKIs的预后相关。但是在临床上很难从晚期非腺癌病人中获得足够多的肿瘤组织样本用于相关的检测,并且测试这些免疫学和组织学生物标志物不仅耗时,而且在标准性姑息治疗中的重要性也很低。而传统的TNM分期系统也很难精确地预测结局。因此,在临床实践中需要更加简单、有效的模型,利用容易获得的实验室检查参数对EGFR-TKIs预后进行评估,准确地筛选出能够获得最大临床受益的病人亚群。  一些常规性测试的血清标记物,如碱性磷酸酶、淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比等,在临床实践中可快速、方便监测,他们的预后价值值得更多的研究和更广泛的应用。在本研究中,探讨了多项实验室检查参数对非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs靶向治疗生存的预后价值。  目的:  分析接受人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)靶向治疗的非小细胞肺癌患者的多项血液实验室检查指标与无进展生存(PFS)之间的关系,进而寻找具有良好预后价值的血液指标。  方法:  回顾性分析2012年10月1日至2016年12月31日于郑州大学第一附属医院就诊的患者,这些患者经病理组织学或细胞学明确诊断为肺腺癌;EGFR基因检测为阳性;EGFR-TKIs靶向治疗为一线治疗;至少有一个可评估的病灶;临床资料完整;定期复查,有完整的影像学和实验室数据。对其临床病例资料进行回顾性分析。接受靶向治疗后每1个月进行影像学检查评价疗效,并评估患者的生存状态和无进展生存时间。无进展生存时间(PFS)为患者接受治疗至疾病进展的时间。采集人口统计学信息,临床分期,血液学信息,包括白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血小板计数(PLT)、血红蛋白水平(HGB)、中性粒细胞计数(NE#)、中性粒细胞百分比(NE%)、淋巴细胞计数(LY#)、淋巴细胞百分比(LY%),生化参数如钠(Na)、钾(K)、钙(Ca)、氯(Cl)、磷(P)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLOB)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、尿素(Urea)、肌酐(CREA)、尿酸(UA)。用Kaplan-Meier生存曲线结合Log-rank检验和单变量、多变量cox回归分析评估多项血液检查参数与癌症患者无进展生存(PFS)之间的关系。  结果:  1、患者特征:180例患者,男性69例,女性111例,数据分析得知,性别不影响患者生存差异(P>0.05)。其中口服吉非替尼149例,口服埃克替尼8例,口服厄洛替尼23例,不同靶向药物之间作比较,生存无差异性(P>0.05)。在随访期间,78例患者接受靶向治疗后进展,102例患者未观察到疾病进展。  2、Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验显示碱性磷酸酶、淋巴细胞白细胞比率、间接胆红素的水平变化与生存相关,可作为肺腺癌靶向治疗的预后因子。  3、单变量cox回归分析显示,碱性磷酸酶、淋巴细胞白细胞比率、间接胆红素数值的水平变化与疾病无进展生存期具有显著相关性(P值均<0.05)。然而,多变量分析显示,只有淋巴细胞白细胞比率的变化可作为肺腺癌靶向治疗无进展生存期的独立预后因素(P=0.014,HR=0.212,95%CI:0.061-0.729)。  结论:  1、性别、年龄、靶向药物不影响肺腺癌患者EGFR-TKIs靶向治疗的生存差异。  2、碱性磷酸酶、淋巴细胞白细胞比率、间接胆红素数值的水平变化与肺腺癌患者EGFR-TKIs靶向治疗的无进展生存期具有显著相关性,可作肺腺癌患者EGFR-TKIs靶向治疗的预后预测因子。  3、淋巴细胞白细胞比率可作为肺腺癌患者EGFR-TKIs靶向治疗的独立预后因子。相对于淋巴细胞白细胞比率降低的患者,淋巴细胞白细胞比率升高的患者预后较好。
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