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背景:精神分裂症是一种慢性重症精神疾病,利培酮是目前精神分裂症的治疗主要依靠的非典型抗精神病药物之一,其疗效方面有明显的个体差异,并且会出现锥体外系反应（extrapyramidal syndrome,EPS）。急性EPS会导致服药依从性降低,也是迟发性运动障碍的高危因素。影响利培酮疗效个体差异以及急性EPS的机制尚不清楚。目前研究主要集中在单基因多态性上,如多巴胺D2受体（dopamine 2 receptor,DRD2）或5-羟色胺2A受体（Serotonin receptor or 5-hydroxytryptamine receptor 2,5-HTR2A）,而利培酮通过同时拮抗DRD2和5-HTR2A改善精神分裂症症状。因此,单一基因多态性与利培酮疗效的相关性研究可能会忽略只有使用多个基因位点组合才能识别的显著关联。另外,急性EPS与5-HTR2A基因多态性研究较少。目的:我们旨在探讨DRD2与5-HTR2A基因多态性的交互作用是否影响利培酮治疗精神分裂症的疗效以及DRD2与5-HTR2A基因多态性是否影响利培酮所致急性EPS的发生。方法:进入利培酮治疗精神分裂症急性期疗效研究最终为105人,采用PANSS量表评估精神症状、计算减分率,根据减分率将患者分为反应良好组和反应差组。进入利培酮所致EPS研究最终为102人,使用副反应量表（Treatment Emergent symptom scale,TESS）评定药物锥体外系反应,量表中的肌张力障碍、震颤、静坐不能、扭转性痉挛四个维度中任一项严重程度评分≥2分,视为发生急性EPS。使用多重高温连接酶检测反应技术（i MLDR,the improved multiplex ligase detection reaction）检测DRD2（-241A>G、939C>T、Taq1A）以及5-HTR2A（102T>C、IVS2G>A）基因型。所有受试者均仅接受抗精神病药物利培酮治疗,最高剂量为4-6mg/d。统计学方法:连续性变量如果呈正态分布,采用t检验或者方差分析;如果呈非正态分布采用Mann-Whitney U检验。分类变量采用χ2检验或者二元logistics回归分析。在基因多态性交互作用对利培酮疗效影响的分析中采用GMDR分析,并使用logistics回归分析验证GMDR的结果。结果:利培酮治疗精神分裂症疗效的研究结果如下:单因素显示病程（P=0.003）、DRD2 Taq1A（P=0.040）、DRD2 939C>T（P=0.036）对利培酮疗效的影响有统计学意义。Logistics回归显示病程（P=0.003,OR=0.934;95CI%:0.892-0.978）与DRD2 939C>T（P=0.028,OR=2.952;95CI%:1.126-7.739）对利培酮治疗急性期疗效的影响具有意义。GMDR和logistics回归均提示DRD2 939C>T与5-HTR2A 102T>的交互作用对利培酮疗效影响有统计学意义（GMDR:P=0.0107,CV=10/10,testing ACC=0.6684;logistics回归:P=0.023,95%CI:0.348—0.924）,且logistics回归显示病程对利培酮疗效的影响具有统计学意义（P=0.004,95%CI:0.893—0.979）。利培酮所致急性EPS的研究结果如下:χ2检验示:5-HTR2A IVS2G>A基因多态性对利培酮所致EPS的发生有统计学影响（P=0.019;OR=2.641;95%CI:1.165—5.987）,logistics回归显示DRD2 Taq1A（P=0.044,OR=2.720,95%CI:1.030—7.188）与5-HTR2A IVS2G>A（P=0.013,OR=2.944,95%CI:1.260—6.880）基因多态性影响利培酮所致急性EPS的发生。GMDR和logistics回归均提示-241A>G vs Taq1A vs IVS2G>A交互作用对利培酮所致急性EPS有统计学意义（GMDR:P=0.0107,CV=9/10,testing ACC=0.637;logistics回归:P=0.013,95%CI:0.044—0.694）。结论:病程对利培酮治疗精神分裂症急性期的疗效具有影响,5-HTR2A 102C与DRD2 939T等位基因交互组合的利培酮疗效更好。携带DRD2 Taq1A-A与5-HTR2A IVS2A等位基因的患者更易出现急性EPS。携带IVS2G>A突变基因时,Taq1A与-241A>G均未突变的患者更不容易出现急性EPS;IVS2G>A与-241A>G未突变时,携带Taq1A突变基因患者更容易出现急性EPS。未发现DRD2（939C>T）、5-HTR2A（102T>C）对急性EPS的发生有影响。