研究目的和背景非酒精性脂肪肝疾病（Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是现如今中国乃至全球范围内最常见的慢性肝脏病变之一,随着病程的发展可以从仅表现为肝脏的部分细胞中出现脂质沉积即非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver,NAFL）进展为非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steato hepatitis,NASH）、肝硬化,甚至演变成严重威胁患者身心健康的肝细胞癌。S100A11是一种多功能的低分子量蛋白,尽管此前已有文献报导S100A11可作为肝细胞癌的不良预后指标,但针对其在NAFLD中作用的研究尚少。因此本课题主要围绕S100A11在NAFLD发生中起到的作用及其可能的作用机制展开探讨。材料和方法1.构建NAFLD动物/细胞模型,检测上述样本S100A11中S100A11的表达;2.在AML12细胞系中构建过表达和敲低S100A11的体外模型,检测模型中肝脏脂质代谢基因的表达变化并测定甘油三酯（Triglyceride,TG）的含量;3.利用腺相关病毒（Adeno-associated virus-8,AAV-8）构建肝脏特异性过表达S100A11小鼠,检测小鼠胰岛素敏感性的变化情况及肝脏组织脂质代谢基因表达,血及肝脏中甘油三脂和肝脏损伤标志物等指标的变化,并通过H＆E染色以观察肝脏组织病理学的变化;5.在AML12细胞系中敲低晚期糖基化终末产物受体（The receptor of advanced glycation end products,RAGE）的同时过表达 S100A11,分别利用试剂盒和western blotting技术检测TG含量及信号通路的变化。研究结果1.在高脂饮食（High-fat diet,HFD）喂养诱导的NAFLD模型、自发性肥胖模型、棕榈酸（Palmitic acid,PA）处理的AML12细胞模型中,S100A11的mRNA和蛋白质表达水平升高;2.在AML12细胞系中过表达S100A11后,脂代谢相关基因上调、脂质沉积加重,而在AML12细胞系中敲低S100A11后,脂代谢相关基因下调、脂质沉积改善;3.在C57BL/6小鼠体内过表达S100A11后,胰岛素耐量实验（Insulin tolerance test,ITT）和葡萄糖耐量实验（Glucose tolerance test,GTT）结果显示胰岛素抵抗加重,肝脏损伤标记物谷氨酸-丙酮酸转氨酶（Alanine aminotransferase,ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate amino transferase,AST）水平升高,脂代谢相关基因上调,病理结果显示肝脏脂滴蓄积;4.S100A11可通过与RAGE结合,激活AKT-mTORC1-SREBP1c信号通路轴参与脂质代谢的调控。研究结论1.S100A11作为一种分泌蛋白,在小鼠NAFLD模型（HFD、ob/ob、db/db、PA处理AML12细胞系）中表达明显增加,提示S100A11有望成为NAFLD的新型生物标志物;2.体内外过表达S100A11,脂代谢相关基因上调,肝脏脂质沉积增加;而体外敲低S100A11后脂代谢相关基因下调,脂质沉积改善,提示,S100A11直接参与肝脏的脂质代谢;3.S100A11作为一种多生物学功能的钙离子结合蛋白,通过与糖基化终产物受体（RAGE）结合,通过促进AKT-mTORC1信号的活化,激活SREBP1c促进肝脏脂质合成,引起脂肪肝的发生。