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目的：糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是一种最为常见的糖尿病微血管并发症，也是慢性肾脏疾病的主要原因。目前，有关糖尿病肾病的治疗主要是干预高血糖及蛋白尿。强有效旨在保护肾功能，预防和延缓糖尿病肾病发生进展的药物还需要进一步的研究。许多机制参与糖尿病肾病的发生和发展，包括遗传因素，血流动力学因素，晚期糖基化终末产物(advanced glycation products,AGEs)生成增多，活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成增加及转化生长因子(transforming growth factor-β, TGF-β)表达上调，蛋白激酶C(protein kinaseC, PKC)激活等。其中，糖尿病时的高糖环境诱导肾脏细胞ROS生成增多，是DN造成高糖损伤的中心环节。ROS主要在线粒体产生。生理情况下，体内的抗氧化系统包括谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、以及维生素C等对其进行调控，使ROS的产生和清除趋于平衡。当这种平衡被打破时即发生氧化应激。过多的ROS能够氧化细胞膜的磷脂、蛋白和核酸，通过激活一系列的下游信号通路，导致细胞凋亡。大量的研究已经证实，高糖能够诱导细胞ROS生成增多，过多的ROS又进一步导致了线粒体的损伤。这些研究提示，通过防止ROS的生成来保护线粒体可能是治疗糖尿病一个有效的途径。SS-31(D-Arg-2’,6’-dimethyltyrosine-Lys-Phe-NH2)是一种能够自由渗入细胞，靶向定位于线粒体的小分子肽。SS-31能够清除线粒体内过多的ROS，减少ROS的产生，稳定线粒体膜电位，防止线粒体通透性的改变，减少细胞色素C的释放，从而阻止氧化应激诱导的细胞凋亡。SS-31的保护作用已在许多动物模型中得到证实。有研究显示，对于缺血性脑损伤的大鼠模型SS-31具有明显的保护作用，它能够有效的改善脑组织的氧化应激状态以及缺血造成的损伤。对于单侧输尿管结扎（unilateral ureteralobstruction, UUO）大鼠，SS-31治疗能够明显减轻肾脏氧化应激损害，抑制肾小管细胞的凋亡。在本研究中我们采用单侧肾切除STZ诱导的糖尿病小鼠模型，旨在观察小分子肽SS-31对糖尿病肾病的作用及机制，明确其是否具有防止糖尿病肾病发生的潜在应用价值。方法：1动物模型的建立雄性CD-1小鼠随机分为：单肾切除对照组（Control组）、单肾切除糖尿病模型组（DM组）、单肾切除糖尿病SS-31干预组。糖尿病模型建立采用单一剂量STZ（150mg/kg，溶于pH4.5柠檬酸缓冲液）腹腔注射诱导建立小鼠Ⅰ型糖尿病模型。成模标准：给药3天后测血糖，凡全血血糖≥16.7mmol/L，尿糖++～+++者确定为糖尿病模型。2肾组织常规病理学观察糖尿病小鼠模型建成给药8周后，单肾切除对照组、单肾切除糖尿病模型DM组、单肾切除糖尿病SS-31干预组，各组取5只小鼠称重，切取肾脏，取部分肾组织置于4%多聚甲醛固定，用于光镜(PAS)常规病理学观察；免疫组织化学染色检测纤连蛋白（fibronectin FN）、IV型胶原蛋白（typeIV collagen，Col Ⅳ）、Bcl-2、Bax、TXNIP等在肾组织的表达；TUNEL染色检测肾脏细胞的凋亡情况；取部分肾皮质组织提取总蛋白，Western blot观察肾皮质Bcl-2、Bax、TXNIP、各种信号蛋白（ERK、p-ERK）、α型肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）等的表达。结果：1抗氧化肽SS-31改善STZ诱导的糖尿病小鼠代谢紊乱。通过检测与糖尿病肾病相关的常用指标显示：对照组小鼠精神状态良好，体重增加，尿量、血糖、24h尿蛋白均正常。与对照组相比，DM组小鼠体重减轻，尿量增多，血糖、24h尿蛋白明显升高。SS-31组对STZ诱导的糖尿病小鼠代谢紊乱有所改善。2SS-31减轻STZ糖尿病模型肾损害。与对照组相比，DM组肾重/体重比增加；与DM组相比，SS-31干预组肾重/体重比有所减小。肾小球光镜HE染色，PAS染色观察：对照组肾小球肾小管结构正常，肾小球体积无明显增大。DM组系膜区增宽，细胞外基质增多，部分肾小球毛细血管腔扩张，部分肾组织硬化。SS-31干预能够明显改善上述病变。FN及Col Ⅳ的免疫组织化学染色：与对照相比，DM组FN和Col Ⅳ在肾脏表达明显增高；与DM组比较，SS-31干预组FN和Col Ⅳ表达明显减少。3SS-31对糖尿病肾脏细胞凋亡的影响TUNEL检测结果表明，与对照组相比，DM组肾脏细胞凋亡数明显增加；与DM组相比，SS-31干预能明显减少糖尿病高糖诱导的细胞凋亡。与对照组相比，DM组Bax/Bcl-2比率明显增加；SS-31干预能明显抑制糖尿病肾脏Bax/Bcl-2比率的增加。4SS-31对糖尿病肾脏α-SMA表达的影响。与对照组相比，DM组α-SMA在肾小管上皮细胞内表达明显增高；与DM组相比，SS-31干预组α-SMA表达明显降低。5SS-31对糖尿病肾脏TXNIP的影响。TXNIP蛋白在DM组小鼠肾小管上皮细胞表达水平明显上调；SS-31干预组能够明显抑制糖尿病时TXNIP蛋白的表达。6SS-31对糖尿病肾脏ERK1/2的激活的影响。与对照组相比，DM组ERK1/2的磷酸化水平显著增加；与DM组相比，SS-31干预组ERK1/2磷酸化水平明显下降。结论：SS-31能够改善糖尿病小鼠功能上和结构上的紊乱，减轻肾脏细胞外基质的聚积；同时，SS-31能够抑制糖尿病肾脏细胞的凋亡、凋亡相关基因的表达以及ERK1/2信号通路的活化。我们推测，SS-31可能对糖尿病肾脏具有一定的保护作用。