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癌症以其高发病率与高致死率成为人类生命健康最大的威胁之一,也是当前医学所面临的一项重大挑战。传统化疗因其靶向性差、毒副作用大以及耐药性等问题使治疗效果很不理想。随着纳米技术的发展,纳米药物系统为增强体内传递与提高治疗效果带来了希望,其能够通过增强渗透与滞留效应高度积累至肿瘤区域,并在外源响应或肿瘤微环境响应下释放药物,实现药物的可控按需释放,同时结合多种治疗策略,进一步增强纳米药物系统的抗肿瘤效果。本研究制备了五种响应性纳米药物系统,并对其增强体内传递与抗肿瘤效果进行探究,具体研究内容如下:1.制备了负载化疗药物紫杉醇（paclitaxel,PTX）的纳米脂质体,在其表面生长分枝状金纳米球壳,最后在金纳米球壳表面修饰负载化疗药物阿霉素（doxorubicin,Dox）的聚多巴胺（polydopamine,PDA）,构成纳米药物（PTX-Lips@Au@PDA/Dox）。该纳米药物能够在肿瘤细胞的酸性溶酶体中响应性释放Dox,实现化疗;在近红外光激发下,纳米药物实现光热治疗（photothermal therapy,PTT）;高温使纳米药物结构瓦解,释放内部的PTX,实现化疗的同时上调了机体免疫响应。细胞实验与动物实验均证明该纳米药物能够实现p H/光响应的药物释放、PTT以及免疫治疗,联合治疗策略表现出优异的抗肿瘤效果,并显著抑制了肿瘤的复发。2.制备了负载PTX与光敏剂吲哚菁绿（indocyanine green,ICG）的纳米脂质体,在其表面生长分枝状金纳米球壳,最后在金纳米球壳表面修饰上过氧化氢酶（catalase,CAT）,构成光/过氧化氢响应性纳米药物（PTX/ICG-Lips@Au-CAT）。在近红外光响应下,纳米药物实现PTT,药物释放以及光动力治疗（photodynamic therapy,PDT）,由于纳米药物中CAT能够与肿瘤处高表达的过氧化氢反应生成氧气,PDT效果得到增强。细胞实验与动物实验均证明该纳米药物能够在肿瘤原位产生氧气,进一步提高了PDT的治疗效果,同时证明了纳米药物能够实现近红外光响应的药物释放、PTT以及PDT,联合治疗策略表现出优异的抗肿瘤效果。3.选取PDA纳米球作为载体,负载Dox和CAT,最后在外侧包覆一层同源肿瘤细胞膜,构成光/过氧化氢响应性仿生纳米药物（Dox/CAT-PDA@M）。由于同源肿瘤细胞膜的修饰,仿生纳米药物能够逃避肿瘤相关免疫系统的吞噬,通过同源靶向高度积累在肿瘤区域。肿瘤处高表达的过氧化氢能够渗透进入纳米药物表面的细胞膜与内部的CAT反应生成氧气,冲破纳米药物外层的细胞膜,释放内部的载药PDA纳米球,肿瘤细胞膜能够作为抗原激活机体的免疫响应。在近红外光激发下,纳米药物实现PTT,高温使PDA纳米球瓦解,释放Dox实现化疗。动物实验证明同源肿瘤细胞膜的修饰显著提高了纳米药物在肿瘤部位的积累量,并实现了近红外光响应性药物释放与PTT,表现出优异的抗肿瘤效果。4.选取PDA/血红蛋白（hemoglobin,Hb）复合物作为药物载体,在其表面负载Dox、一氧化氮供体（NONOate）以及透明质酸（hyaluronic acid,HA）,构成p H响应性纳米药物（D/N-PDA/Hb-HA）。该纳米药物能够通过HA介导的肿瘤靶向积累在肿瘤区域,并进一步被肿瘤细胞胞吞进入溶酶体,由于溶酶体的酸性环境,药物载体由负电转为正电,在静电作用下释放带有Dox,NONOate在酸性条件下释放具有细胞毒性的一氧化氮（nitric oxide,NO）,NO能够冲破溶酶体膜使纳米药物进入细胞质,细胞质的中性环境使药物载体转为负电,进而Dox与NO的释放被终止,随着纳米药物通过胞吐作用离开细胞,被相邻细胞摄取并重复Dox与NO的释放过程,从而实现药物在细胞内-细胞间的连续传递,增强了药物的瘤内渗透。细胞实验证明该纳米药物能够实现细胞内-细胞间的连续传递,动物实验证明基于转胞吞作用的纳米药物的瘤内渗透性明显增强,并表现出优异的抗肿瘤效果。5.制备了负载热电材料Cd S纳米颗粒的Nb2C纳米片,并在其表面修饰上HA,构成光响应性纳米药物（Nb2C/Cd S-HA）。该纳米药物能够通过HA介导的肿瘤靶向积累在肿瘤区域,在近红外光激发下,Nb2C纳米片实现PTT,温度的变化使Cd S实现热电催化,分解肿瘤间质液中的水产生氧气与活性氧,在高温与催化解水的共同作用下,降低了肿瘤间质压力,从而提高了纳米药物的瘤内渗透。同时,高温与活性氧能够高效杀伤肿瘤细胞。动物实验证明了该纳米药物能够有效降低肿瘤间质压力,从而增强了纳米药物的瘤内渗透与抗肿瘤效果。综上所述,本研究设计了五种响应性纳米药物系统,通过联合多种治疗策略、缓解肿瘤缺氧微环境、同源肿瘤细胞膜修饰、转胞吞作用以及降低肿瘤间质压力,增强了纳米药物系统的体内传递及抗肿瘤效果,深入探究了纳米药物系统在体内的传递与治疗机制。本研究将为抗肿瘤纳米药物系统的开发与应用提供理论依据。