前列腺癌(Prostate cancer,PC)是男性生殖泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率仅次于肺癌,位居男性癌症死亡的第二位。近年来随着生态环境和生活方式的改变以及人口老龄化,我国的前列腺癌发病率也呈明显上升趋势。其中氧化应激被认为与前列腺癌发生和发展有密切关系。氧化应激是指细胞中活性氧物种(如H2O2、超氧阴离子(O2·-)和羟自由基(·OH))增多,破坏了机体氧化与抗氧化系统之间的平衡,导致细胞内环境紊乱,进而引起癌变。铜锌超氧化物歧化酶(Cu,Zn-Superoxide Dismutase,SOD1)是机体内清除活性氧物种的一种重要酶类,对于维持体内的氧化还原平衡具有重要作用。对前列腺癌有治疗效果的SOD1抑制剂ATN-224目前已进入临床二期实验阶段,对于抑制癌细胞血管生成方面的研究已经很完整,但基于氧化应激的抗前列腺癌机理尚不明确。本论文主要从以下两个方面初步探讨了 ATN-224抗癌机理。一:ATN-224选择性调控前列腺癌细胞活性氧水平并触发DNA损伤通过对胞内O2·-及H2O2水平和DNA损伤的检测,发现ATN-224能选择性上调前列腺癌细胞DU145胞内O2·-和H2O2水平,进而引起DNA损伤,而对于正常前列腺细胞RWPE-1则无明显影响。同时,在进一步的研究中发现ATN-224对过氧化氢酶CAT可产生直接抑制作用,从而阐释了前列腺癌细胞DU145胞内H2O2上升的原因。二:ATN-224促进前列腺癌细胞凋亡的相关通路研究通过MTT及群落实验和细胞周期实验,我们发现ATN-224能有效抑制前列腺癌细胞生长,并且可使前列腺癌细胞DU145细胞周期阻滞在G1期。通过Annexin V-FITC/PI双染法证实相对于前列腺正常细胞RWPE-1,ATN-224可选择性诱导前列腺癌细胞DU145凋亡。最后,通过RT-PCR证实了 ATN-224能选择性促进前列腺癌细胞DU145中抑癌基因p53及DNA损伤修复蛋白hOGG1上调而对正常细胞系无明显诱导作用并且通过western-blot实验进一步在蛋白水平验证了这一结论,进而解释了 ATN-224选择性诱导前列腺癌细胞凋亡原因。全文从氧化应激和细胞凋亡通路出发,对ATN-224抗前列腺癌机理进行了初步阐释,对于发展以SOD1为靶标的抗前列腺癌药物开发提供了一定的理论基础。