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尿酸是嘌呤代谢的产物,血液中过量积累尿酸会使尿酸钠结晶沉积在远端关节周围相对缺乏血管的组织中,从而导致痛风性关节炎。尿酸酶(Uricase,UC)可降低血液中尿酸的浓度,在临床上,UC主要用于尿酸水平的诊断和与尿酸水平升高相关疾病的治疗。但是UC具有半衰期短,生物利用度低和稳定性差等缺点,因此大大限制了其临床使用。脂质体(Liposomes,LP)是一种定向药物载体,属于靶向给药系统。它具有生物膜相似性,能提高被包封药物的稳定性,降低药物毒副作用,提高药物生物利用度,并兼具靶向和缓释的作用。透明质酸可靶向到透明质酸受体CD44和CD168,减少炎性细胞的数量,调整细胞因子的表达,对痛风性关节组织起保护作用。外源性透明质酸还可通过促进内源性透明质酸合成来改善病理性关节液的性状,达到持续缓解痛风性关节炎症状、延缓痛风性关节炎病情的作用。本文将UC制备成透明质酸修饰的尿酸酶脂质体(Hyaluronic acid-uricase liposomes,UHLP),希望不仅能提高UC的活性、稳定性、而且能能延长UC半衰期,提高生物利用度,增加降尿酸作用,为UHLP进一步研究打下基础。本文研究内容主要分为五个部分:第一部分采用逆向蒸发法制备了UHLP,采用葡聚糖凝胶柱法测定UHLP包封率,使用JEM-1400Plus型透射电子显微镜测定了UHLP的透射电镜图,使用马尔文粒度仪测定UHLP粒径、Zeta电位。结果表明:成功制备了UHLP,UHLP外观呈均匀乳白色,透射电镜下为分布均匀的圆形或椭圆形,其平均包封率约为60%,平均粒径约为330 nm,平均Zeta电位约为-20 mV。第二部分考察了UHLP在体外的活性。测定了UHLP的最适温度、最适pH以及UHLP中UC、UC在最适温度、最适pH下的活性大小。结果表明:UHLP中UC最适温度为40℃,UHLP中UC最适pH由8.5降为8.0,UHLP中UC的活性均高于游离UC。第三部分考察了UHLP的体外稳定性。通过对贮存稳定性、热稳定性、酸碱稳定性、血浆稳定性、抗胰蛋白酶水解能力进行测定,考察两者的体外稳定性情况。结果表明:上述因素对UHLP的影响均小于游离UC。第四部分考察了UHLP的药代动力学特性。通过测定大鼠血清中UC的活性,考察UHLP体内的药代动力学特性。UHLP的体内代谢动力学考察中,将所得的大鼠体内血药浓度使用DAS 2.1.1药动学程序软件进行分析与统计,得到了静脉注射UHLP的主要药代动力参数为:AUC(0-7h)为(234.39±25.30)U/L·h,MRT(0-7h)为(2.03±0.12)h,Cmax为(93.91±8.03)U/L,Tmax为(0.75±0.00)h;静脉注射UC的主要药代动力参数为:AUC(0-7h)为(44.00±5.73)U/L·h,MRT(0-7h)为(0.59±0.05)h,Cmax为(86.87±8.94)U/L,Tmax为(0.17±0.00)h,生物等效性分析结果显示UHLP和游离UC生物不等效。UHLP能改善UC的药代动力学特性,提高UC的生物利用度。第五部分考察了UHLP的药效学。在建立高尿酸血症大鼠模型后,通过测定大鼠体内尿酸水平,初步考察UHLP的药效学。结果表明:UHLP较游离UC表现出了更好的降尿酸作用。