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第一部分 低氧参与UUO大鼠肾损伤作用机制的研究 背景和目的:进展性肾脏病（progressive renal disease PRD）进行性发展的机制目前仍不清楚。近几十年来,各国肾病学者们一直致力于PRD进展机制的研究,试图寻找其中是否存在共同的机制。上世纪末英国学者Fine提出的“慢性低氧学说”（chronic hypoxia hypothesis）逐渐引起了肾脏病学界的重视,这一学说提出小管间质部分的慢性氧缺失是促进肾脏疾病进展和纤维化的重要原因,造成氧缺失的基础则是球后毛细血管网的不断受损和减少。近年来的研究也证实小管损伤、间质纤维化与管周毛细血管的丢失关系密切,在多种肾脏疾病的不同阶段确实有低氧的存在,我们推测存在于肾脏疾病早期的低氧很可能参与了致病过程,而随后的低氧则促进了疾病的进展,很可能是促进肾脏疾病进展的重要共同作用机制。我们将利用UUO大鼠这一典型的肾脏小管间质损伤模型来初步证实其术侧肾脏是否存在低氧,以及低氧与间质炎症和纤维化的相关性,并观察TGF-β1、VEGF及其两个受体的变化情况及其与低氧的相关性。 材料与方法:选用180g左右的雄性SD大鼠,随机分为8组,即假手术组（sham组）、UUO术后12小时组、24小时组、48小时组、3天组、5天组、7天组和10天组,每组4只,结扎左侧输尿管建立UUO模型,观察各组肾功能等血生化指标、尿蛋白、血压情况,并通过组织病理学、免疫组化、RT-PCR及Western Blot等技术观察术侧肾脏炎症、纤维化、低氧、TGF-β1、VEGF及其两个受体Flk-1（VEGF-R2）、Flt-1（VEGF-R1）的变化情况。 结果:各组间大鼠体重无统计学差异。与sham组比较,UUO大鼠血肌酐（Scr）（sham组、术后3天、5天、7天和10天时的Scr值分别为40.6±2.4,65.6±12.3,55.5±5.9,56.7±2.0,72.5±7.0μmol/L）自术后3天即有不同程度的显著升高（p<0.01）,血尿素氮（BUN）（sham组、术后3天、5天、7天和10天时的BUN值分别为4.33±0.57,5.90±1.48,5.58±1.48,7.50±0.42,8.80±1.31mmol/L）自术后7天出现显著升高（p<0.01）,血总胆固醇（sham组、术后3天、5天、7天和10天时的值分别为2.04±0.23,2.09±0.24,1.97±0.14,2.60±0.20,2.66±0.29mmol/L）也自术后7天出现升高（p<0.05）,尿蛋白（sham组、术后3天、7天和10天时的值分别为6.33±2.28,8.06±2.45,5.37±2.06,9.05±3.10mg/24h）及血压则在术后无显著差别。术后12小时术侧肾脏皮髓间质内的ED-1阳性细胞开始增多,术后3天及7天时的每高倍镜视野下的细胞数显著多于sham组（p<0.01）。术侧肾脏Ⅲ型胶原mRNA水平随UUO术后时间延长而逐渐上调,并自3天后一直维持在较高水平,约为sham组的6～7倍:Masson