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背景与目的:胃食管交界处腺癌（adenocarcinoma at the gastroesophageal junction,ACGEJ）指发生在胃和食管交界处的恶性肿瘤。近几十年来ACGEJ的发病率在世界范围内逐年上升,而且中国是ACGEJ的高发区之一。然而,ACGEJ的发生发展的机制尚不明确,且临床上以手术治疗为主,缺乏特异且有效的靶向治疗药物,患者的预后也较差。近年来,随着二代测序技术的飞速发展,研究人员通过对肿瘤样本进行多个层面的测序,产生大量的多组学数据,从而多维度、全方面地阐释肿瘤的分子特征,为肿瘤的早期诊断、治疗及预后预测提供基础。然而,目前仍缺乏以ACGEJ为中心的组学研究,极大地阻碍了对这种恶性肿瘤分子特征的深入了解。因此,本研究的目的是以中国人群ACGEJ为研究中心,构建目前为止最大的ACGEJ组学研究队列,进行全基因组测序及转录组测序并进行系统深入分析,以期阐明ACGEJ的基因组和转录组特征及其在ACGEJ发展中的作用机制,并寻找ACGEJ中潜在的药物靶点及预后预测相关的生物标志物,最终为其早期诊断、精准治疗及预后预测提供理论依据。方法:本研究采用高通量测序技术,分别对124例ACGEJ患者的肿瘤组织及配对外周血样本进行了全基因组测序,并对其中123例患者的肿瘤组织及配对远端癌旁组织进行了转录组测序。我们进行了全基因组突变谱、突变特征、显著突变基因、拷贝数变异和结构变异等多维度、贯穿性的基因组学研究,并通过转录组数据来阐释基因组变异可能导致的功能后果。我们进而在描述性研究的基础上,进一步通过在线数据库对鉴定到的基因组及转录组变异进行已知药物靶点的注释,包括实体肿瘤中已批准应用于临床治疗的、处在临床试验中的、临床前研究鉴定的、以及病例报告中报道的各类与药物敏感性相关的变异位点,并收集利用肿瘤基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）项目中的105例白种人ACGEJ测序数据,进行中西方人群药物敏感性的比较分析。此外,将ACGEJ关键的基因组及转录组特征与患者的生存时间进行单因素和多因素关联研究,鉴定关键的ACGEJ预后预测生物标志物,并在TCGA胃癌数据集及基因表达汇编（Gene Expression Omnibus,GEO）胃癌数据集中验证生物标志物与患者预后的相关性。结果:首先,我们发现ACGEJ中仅有TP53为显著突变基因,缺乏其它显著突变基因,相反,ACGEJ的基因组中却存在的大量的拷贝数变异,发生拷贝数变异基因的数目是发生单核苷酸突变（single nucleotide variation,SNV）或插入/缺失突变（insertion and deletion,indel）基因数目的5.7倍。具体而言,我们鉴定出了 67个显著扩增区段和55个显著缺失区段,并筛选出位于这些区段内的25个拷贝数变异驱动基因,结合转录组数据共发现13个基因的拷贝数变异与表达水平显著相关。此外,我们分别在转录组和基因组水平证明ACGEJ存在染色体不稳定性（chromosomal instability,CIN）,并发现CIN与染色体碎裂等灾难性事件、拷贝数变异的水平和结构变异的水平等均具有显著相关性,而且证明了 TP53的突变和染色体不稳定性抑制基因的缺失可能是CIN的诱因。其次,我们发现ACGEJ中存在胃食管腺癌的特异性突变特征17（Signature 17）,其相关突变主要发生在非编码区,包含了大部分CTCF结合位点的显著突变。Signature 17的活性和CIN相关的基因组特征之间存在显著关联。我们还首次在转录组水平阐明了 Signature 17与肿瘤的快速增殖、代谢重编程及免疫抑制性的微环境等恶性表型相关。第三,我们全面描绘了 ACGEJ患者对各类化学治疗药物及靶向治疗药物的敏感性,及各类药物靶向变异的发生频率,其中预测应答率较高的化疗药物包括蒽环类、吉西他滨和丝裂霉素C,这三类药物在中国人群ACGEJ中的应答率均高于白种人群ACGEJ。预测敏感性较高的靶向药物除ERBB2抑制剂以外还包括WEE1、CDK4/6、PARP和CDK2抑制剂,为ERBB2非扩增的患者提供了更多潜在药物的选择。其中,CDK2抑制剂的应答率高于白种人群ACGEJ,其靶点为CCNE1的扩增,我们同时证明了该基因与ACGEJ的CIN相关。最后,我们证明低肿瘤突变负荷、高基因水平拷贝数变异及高Signature 17活性均与ACGEJ患者的不良预后相关,并用这3种风险因素构建了预后预测模型。而且Signature 17与预后的相关性在TCGA胃癌数据集中也得以验证。在转录组水平,我们发现Signature 17负相关的干扰素（interferon,IFN）-α应答通路的低活性也与ACGEJ患者的不良预后相关,其中起关键作用的是IFI44和IFI30这两个基因,它们的低表达均与ACGEJ患者的不良预后相关。其中,IFI44与预后的相关性在胃癌GEO数据集中得以验证,IFI30与预后的相关性在TCGA胃癌数据集和GEO胃癌数据集中均得以验证。结论:中国人群ACGEJ具有CIN,其基因组变异以局灶性拷贝数变异而非SNV/indel为主。ACGEJ中存在Signature 17,可能是其染色体不稳定的诱因之一,而且Signature 17与肿瘤的多种恶性表型相关。ACGEJ患者预测对多种化疗药和靶向药物敏感。低肿瘤突变负荷、高基因水平拷贝数变异及高Signature 17活性这三种基因组特征均与ACGEJ的不良预后相关。IFN-α应答通路的低活性及其中两个基因IFI44和IFI30的低表达均与ACGEJ的不良预后相关,这两个基因可用作临床上ACGEJ预后预测的生物标志物。以上发现使我们对ACGEJ的分子特征有了系统且深入的理解,对其临床治疗和预后预测提供了重要的理论基础。