药物研发是一个漫长、复杂的过程。据统计,一款新药从研发到上市通常需要花10年以上的时间,且成本投入在10亿美元以上。高额的时间和经济成本投入是药物昂贵的主要原因。随着计算机技术的快速发展以及可访问数据库的激增,计算机辅助药物设计（CADD）在药物研发中发挥越来越重要的作用。基于化学分子与靶体之间的结构,理论预测结合亲和力来确定先导化合物是CADD的核心技术。因此,亲和力预测的准确性将决定虚拟筛选的结果,进而影响实验的成功率。近些年,随着人工智能（AI）的广泛应用,应用机器学习（ML）和深度学习（DL）算法来设计打分函数成为目前的研究热点。诸多研究表明,基于ML/DL的打分函数比传统的亲合能预测方法更准确。本论文基于DL算法提出了两种基于物理知识预测蛋白质-配体相互作用的打分函数——OnionNet-2和DeepRMSD+Vina。与其它打分函数相比较,本论文提出的方法对配体打分的准确性有明显提高。本论文主要的研究内容如下:1、我们基于卷积神经网络（CNN）设计了一个预测蛋白质-配体结合亲和力的打分函数——OnionNet-2,通过不同距离区间的残基-原子对的接触数来对蛋白质-配体相互作用进行表征。以CASF-2016 core set为测试集时,当残基-原子对之间距离阈值增加到1.55 nm,OnionNet-2实现的皮尔森相关系数达到局部最高;当增加到3.05 nm时,皮尔森相关系数达到全局最大值0.864,均方根误差（RMSE）为1.164。以CASF-2013 core set为测试集时,其实现的皮尔森相关系数和RMSE分别为0.821和1.357。OnionNet-2在这两个数据集上的表现领先当前几乎所有已报道的打分函数。此外,OnionNet-2在CSAR NRC-HiQ数据集和非实验结构数据集上同样表现优异,证明了其具有较强的泛化能力。2、我们基于范德华和静电势对蛋白质-配体相互作用进行建模,结合CNN算法设计了一个预测配体结合姿势RMSD的打分函数——DeepRMSD。该打分函数旨在从对接软件生成的众多结合姿势中选出接近天然构象的结合姿势（对接能力）。我们还将DeepRMSD与传统的打分函数AutoDock Vina相结合得到了一个新的打分函数DeepRMSD+Vina。经过探究,DeepRMSD+Vina能实现更高的对接成功率。在CASF-2016对接能力测试集上,DeepRMSD+Vina的Top 1成功率达到95.4%,显著领先排名第二的AutoDock Vina（90.2%）。基于DeepRMSD+Vina打分函数,本文提出了一个配体构象优化框架用于提高分子对接产生的结合姿势的质量。在CASF-2016对接测试集上,对于RMSD小于3 ?的结合姿势,该优化框架的优化成功率能达到70%以上。在两个实际应用场景（redocking和cross-docking）中,DeepRMSD+Vina与该优化框架相结合能极大地提高对接成功率。因此可以证明我们提出的打分函数和配体构象优化框架具有较高的实用价值。通过结构分析发现,该优化框架有能力还原出氢键。本论文系统阐述了 OnionNet-2和DeepRMSD+Vina的物理理念、建模特征以及预测性能,为基于机器学习算法的药物虚拟筛选提供了快速、准确的解决思路。