【摘 要】
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目的本研究旨在探讨硫酸软骨素蛋白多糖4假基因12（CSPG4P12）遗传变异与非小细胞肺癌（NSCLC）易感性的关系,并揭示CSPG4P12在NSCLC的作用及其分子机制。方法第一章:本研究采用成组设计病例对照研究,共纳入703例NSCLC患者和703例正常对照。使用Taqman荧光探针法对CSPG4P12的单核苷酸多态（SNP）进行基因分型。使用非条件Logistic回归计算比值比（OR）及其9
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目的本研究旨在探讨硫酸软骨素蛋白多糖4假基因12（CSPG4P12）遗传变异与非小细胞肺癌（NSCLC）易感性的关系,并揭示CSPG4P12在NSCLC的作用及其分子机制。方法第一章:本研究采用成组设计病例对照研究,共纳入703例NSCLC患者和703例正常对照。使用Taqman荧光探针法对CSPG4P12的单核苷酸多态（SNP）进行基因分型。使用非条件Logistic回归计算比值比（OR）及其95%置信区间（CI）,分析各遗传变异与NSCLC遗传易感性的关系。用SHEsis进行单倍型分析。使用GTEx数据库预测SNP与假基因CSPG4P12表达的关联性。第二章:使用实时定量PCR检测NSCLC癌组织和癌旁组织中假基因CSPG4P12的表达水平。CCK-8和克隆形成实验测定细胞增殖能力。Transwell实验、细胞划痕实验和细胞-基质间粘附实验检测细胞侵袭和迁移能力。荧光染色法和透射电镜检测细胞凋亡形态变化。免疫荧光实验和蛋白免疫印迹实验检测蛋白表达水平。结果第一章:CSPG4P12 rs8040855 CG基因型携带者有较高NSCLC发病风险（OR=1.58,95%CI=1.02～2.46,P=0.04）。分层分析结果显示:携带rs8040855 CG基因型的非吸烟者（OR=0.36,95%CI=0.18～0.72,P＜0.01）、女性（OR=0.29,95%CI=0.12～0.72,P＜0.01）及年轻者（OR=0.43,95%CI=0.23～0.80,P＜0.01）患NSCLC的可能性低于携带rs8040855。CC基因型的个体,但在非吸烟者（OR=0.63,95%CI=0.29～1.35,P=0.23）、男性（OR=0.57,95%CI=0.31～1.06,P=0.08）、年老者（OR=0.51,95%CI=0.22～1.19,P=0.12）中未发现。rs2880765 TT基因型携带者有较低NSCLC发病风险（OR=0.48,95%CI=0.29～0.79,P＜0.01）。携带rs2880765。T等位基因的男性（OR=1.42,95%CI=1.09～1.86,P=0.01）和重度吸烟者（OR=1.81,95%CI=1.03～3.18,P=0.04）比携带rs2880765。A等位基因的个体更易患NSCLC,但女性（OR=0.93,95%CI=0.64～1.34,P=0.69）和轻度吸烟者（OR=1.21,95%CI=0.74～1.98,P=0.44）中未发现。单倍型分析结果显示,与Ars2880765Crs8040855携带者相比,Trs2880765Crs8040855（OR=1.33,95%CI=1.12～1.58,P=0.02）携带者具有更高的NSCLC遗传易感性,而Ars2880765Grs8040855（OR=0.20,95%CI=0.08～0.49,P＜0.01）携带者具有更低的NSCLC遗传易感性。GTEx数据库预测结果显示:rs2880765 A＞T变异与CSPG4P12高表达相关,rs8040855 C＞G变异与CSPG4P12低表达相关。第二章:CSPG4P12在NSCLC组织中的表达水平低于癌旁正常组织（P＜0.05）。CCK-8和克隆形成实验显示过表达CSPG4P12可抑制A549细胞的生长增殖能力（P＜0.01）。Transwell实验、细胞划痕实验和细胞-基质间粘附实验显示过表达CSPG4P12可抑制A549细胞迁移、侵袭和细胞粘附能力（P＜0.01）。荧光染色法和透射电镜均显示过表达CSPG4P12可促进A549细胞凋亡（P＜0.05）,电镜下可见过表达CSPG4P12后细胞的线粒体嵴消失或成空泡状。蛋白免疫印迹实验和免疫荧光实验显示过表达CSPG4P12可促进线粒体通路凋亡关键蛋白p53和Bax的表达,抑制Bcl2表达。结论CSPG4P12可能通过介导p53/Bcl2/Bax线粒体凋亡信号影响NSCLC的恶性表型,其遗传变异可影响NSCLC遗传易感性。图10幅;表11个;参188篇。
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