Foxm1在小鼠子宫蜕膜化和滋养层细胞增殖中的作用

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胚胎植入、子宫蜕膜化反应和胎盘的形成是哺乳动物妊娠过程中的重要事件,很大程度上决定了妊娠的成功率。胚胎的植入是指具有植入能力的囊胚和处于接受态子宫之间的复杂的生物信息交流过程,可分为定位、粘附和侵入三个步骤。胚胎粘附反应发生之后,子宫的基质细胞经历增殖、分化、多核化过程形成蜕膜细胞,这个过程被称为子宫的蜕膜化反应。蜕膜组织的主要作用是在胎盘形成之前为胚胎发育提供营养物质和母胎间的免疫保护作用,而之后的蜕膜细胞的逐渐退化又为胎儿的生长提供了空间。子宫蜕膜化异常可能会导致胎盘缺陷、宫内发育迟缓和早产等妊娠相关疾病,对妊娠的结局有着重要的影响。胎盘是胎儿与母体之间进行物质交换的重要器官,主要由滋养层细胞、毛细血管内皮细胞和二者之间的基膜所构成。滋养层细胞由囊胚外层的滋养外胚层发育分化而来,内层为细胞滋养层,外层为合体滋养层。其中细胞滋养层细胞增殖性强,属于胎盘绒毛的干细胞,可侵入母体子宫内膜,使胚胎的植入更加深入和广范,而细胞滋养层增殖能力的下降可能会导致反复自然流产及宫内发育迟缓等疾病。  Foxm1(ForkheadboxproteinM1)是一种转录因子蛋白质,其在细胞的增殖和分裂过程发挥重要作用。Foxm1主要通过对细胞周期的特定基因进行调控达到刺激细胞增殖和分裂的作用。Foxm1的表达和细胞增殖密切相关,仅在具有增殖能力的细胞中表达,在终末分化的细胞中表达极少表达或不表达,而且其表达有细胞周期的特异性,在S期的初期,FoxM1的表达开始升高,在G2/M期表达达到峰值,在M期表达逐渐下降。Foxm1的表达缺失将导致细胞的增殖分裂异常,从而引起相应的病理事件。  鉴于Foxm1对细胞增殖所起的重要作用,在本研究中我们首次探讨了Foxm1在小鼠子宫基质细胞蜕膜化和滋养层细胞增殖过程中的作用。利用原位杂交、免疫组化、实时定量荧光PCR、MTS等实验方法,我们发现Foxm1在小鼠的围植入期子宫和胎盘中呈现动态变化的表达模式,并随着子宫基质细胞和滋养层细胞的增殖活动加剧其表达逐渐增强。另外,Foxm1在人增生期的子宫内膜和早期胎盘中表达增高。为了研究Foxm1在蜕膜化过程中的作用,我们利用小鼠基质细胞体外培养诱导蜕膜化模型,通过RNAi技术特异性沉默Foxm1基因,我们发现Foxm1的沉默会导致子宫基质细胞的活力受到影响,从侧面说明了Foxm1具有调节细胞周期的作用,因此我们推断缺失Foxm1会导致基质细胞蜕膜化反应出现异常。总之,本研究描绘了Foxm1在小鼠子宫和胎盘组织、人子宫内膜和胎盘组织中的表达模式,发现Foxm1在增殖活动活跃的小鼠或人体组织中均呈现高表达,我们因此推断Foxm1可能通过影响子宫基质细胞和滋养层细胞的增殖影响子宫蜕膜化和胎盘的形成和发挥功能,本实验也为今后研究基质细胞蜕膜化和胎盘形成过程中细胞增殖、分化的调节机制奠定了基础。
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