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目的:心力衰竭是大多数心血管疾病终末期死亡的主要因素之一,其中心肌梗死(myocardial infarction,MI)是导致心力衰竭的最主要的因素。心肌梗死后炎症反应的强度对心肌梗死的后续发展有着至关重要的影响,心肌梗死后损伤的心肌细胞等产生大量的损伤相关模式分子(damageassociated molecular patterns,DAMPs),心脏组织中的心肌细胞、心肌成纤维细胞、以及炎症细胞等细胞表面可表达大量的模式识别受体,其中包括Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)等,DAMPs作为配体可被TLRs识别,随后TLRs经过MyD88等接头蛋白,活化NF-κB及MAPK等信号通路,诱导炎性细胞因子、趋化因子、黏附分子以及生长因子,最终激活形成完整的天然免疫信号通路,触发心肌梗死后无菌性炎症反应;适当的炎症反应会清除由缺血导致的损伤组织和坏死细胞,促进心肌重构,然而过度的炎症反应会加剧细胞外基质的降解以及正常心肌细胞的凋亡,并最终导致心室的不良重构以及心力衰竭。心肌梗死后过度的炎症反应受到严格的调控,然而其分子调控机制仍不清楚,因此目前急切的需要寻求更深层次针对心肌梗死的调控及治疗手段。PPM1L,又被称为PP2Cε,是一种锰/镁离子依赖的丝/苏氨酸蛋白磷酸酶,最初发现可作为应激活化蛋白激酶信号通路的负向调控因子,同时也参与神经酰胺的内质网-高尔基体转运等生理过程。然而PPM1L在心肌梗死后炎症中的调控作用仍然未知。方法及结果:我们获得了PPM1L转基因小鼠,利用PPM1L转基因小鼠及同窝野生型小鼠构建心肌梗死模型,超声心动图显示PPM1L转基因小鼠心功能较野生型小鼠明显升高,心肌梗死面积、心肌纤维化水平明显降低。另外,我们发现PPM1L转基因小鼠心梗后缺血梗死区心肌组织中的炎性细胞因子如IL-1β,IL-6,TNF-α和IL-12p70等表达显著降低。鉴于巨噬细胞是心梗后炎症的主要介导细胞,我们分离心梗后心肌组织中F4/80阳性的巨噬细胞,实时定量PCR检测发现炎性细胞因子在PPM1L转基因小鼠来源的巨噬细胞中表达显著降低。在心肌梗死发生时,坏死的心肌等细胞会分泌产生大量的DAMPs触发炎症反应,体外我们拟通过DAMPs(如HMGB1,HSP60)重组蛋白作用于巨噬细胞来模拟心梗后炎症发生的过程。利用重组HMGB1或HSP60蛋白刺激PPM1L转基因小鼠及野生型小鼠来源的巨噬细胞,发现PPM1L转基因小鼠来源巨噬细胞中炎性细胞因子的表达显著降低。另外,通过特异性靶向PPM1L的siRNA干扰野生型小鼠来源的巨噬细胞,能促进DAMPs诱导的炎性细胞因子的产生。为了探究其调控机制,我们首先检测了介导炎症的主要信号通路活化情况,结果显示PPM1L转基因过表达后能选择性抑制心梗后组织以及DAMPs诱导的NF-κB信号通路的活化,而利用siRNA干扰PPM1L的表达能促进DAMPs诱导的NF-κB信号通路的活化。进一步发现PPM1L可直接与NF-κB信号通路中的重要激酶IKKβ结合,并以磷酸酶活性结构域依赖的方式使IKKβ去磷酸化从而抑制其活化。结论:综上所述,我们的实验证实了心肌梗死后PPM1L直接结合并抑制IKKβ活化,介导巨噬细胞等炎症细胞中NF-κB信号通路活化的抑制,降低炎性细胞因子的产生,最终改善心功能,防止心脏不良重构。我们的研究为心肌梗死后过度炎症提供了新的分子调控机制,为临床干预心肌梗死后炎症损伤提供新的治疗手段及靶点。