食管癌(Esophageal cancer, EC)是常见的恶性肿瘤，全世界死亡率在肿瘤相关疾病中位列第六位，根据2009年统计结果，在中国食管癌死亡率位列第四。食管癌包括两大病理类型:食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EADC)，在中国，鳞癌占绝大多数。食管癌的发生和发展是一个涉及多因素、多阶段、多基因变异积累及相互作用的复杂过程，在分子水平上涉及多个原癌基因、抑癌基因以及蛋白质的改变等。随着医学技术的进步，食管癌的诊断和治疗水平尽管得到了很大的提高，但是我国食管癌的发病率和死亡率仍居世界第一，食管癌对我国人民健康危害极大。因此，对食管癌的早发现、早诊断和早治疗成为临床工作的首要任务。　　肿瘤分子生物学方法已成为食管癌早期诊断、治疗及判断预后的重要手段和途径，其中一个重要的任务就是寻找肿瘤标志物。研究表明P53基因是与人类肿瘤最密切相关的基因之一，在乳腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、食管癌及口腔癌等肿瘤患者血清中检测到P53抗体。虽然血清P53抗体被用作食管癌诊断的标志物，但是在食管癌手术前后血清P53抗体的动态变化国内外文献鲜有报道。为了探讨食管鳞癌患者手术前后血清P53抗体动态变化规律及其与临床病理之间的关系，本研究采用ELISA方法动态检测98例食管鳞癌患者手术前及术后半年血清P53抗体浓度，并与患者临床病理特征相结合进行研究，以明确血清P53抗体水平对食管鳞癌诊断的临床意义、是否可以评估食管癌手术的疗效、指导术后的综合治疗，以及监测血清P53抗体对肿瘤复发或转移的临床意义。　　食管癌的发病机制尚不完全清楚，P53基因突变后对下游基因的调控涉及较多途径，其中胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)可在P53诱导下对肿瘤细胞的扩增及凋亡产生双向调节作用，许多肿瘤的生物学行为与IGFBP-3的异常表达密切相关。Gill等发现在多种癌细胞系中IGFBP-3能增加神经酰胺诱导乳腺癌细胞凋亡并且通过独立和依赖P53的途径促进细胞凋亡，IGFBP-3的过度表达增加细胞的凋亡提示它可能是一种肿瘤抑制因子。研究表明血清IGF-1水平增高和IGFBP-3水平降低可使肝癌、前列腺癌、直肠癌的发病率增高2～4倍，但是，IGFBP-3在食管鳞癌中的表达情况如何及其对食管鳞癌预后的影响文献报道极少。研究还发现肿瘤转移相关基因1(MTA1)表达增高与多种恶性肿瘤的侵袭和转移能力呈正相关。为了探讨IGFBP-3、MTA1的表达对食管鳞癌患者临床病理及预后的影响，以及IGFBP-3、MTA1是否为食管鳞癌预后的独立危险因素及其二者间是否存在交互关系，本研究采用免疫组化方法对197例原发性食管鳞癌患者的IGFBP-3、MTA1蛋白表达进行研究，为食管鳞癌的诊断和治疗提供比较客观的依据。　　随着分子生物学研究的不断深入，肿瘤相关基因对食管癌的发生、发展及预后的影响已成为肿瘤遗传学的重要内容，其中基因多态性研究也是肿瘤生物学的研究热点之一。虽有文献报道高水平的IGF-1和低水平的IGFBP-3可增加前列腺癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌的风险，但是IGFBP-3基因型的改变与常见癌症相关性并不完全一致。研究发现，IGFBP-3rs2270628变异可增加卵巢癌的风险，但其与食管腺癌的发生并不相关。IGFBP-3 rs2270628变异是否增加食管鳞癌的患病风险尚未见文献报道。本研究采用以医院为基础的病例对照研究的方法，应用TaqMan MGB荧光定量PCR技术对500例汉族食管鳞癌住院患者IGFBP-3 rs2270628变异进行分析，来探讨IGFBP-3rs2270628变异与食管鳞癌发病风险的相关性，以及基因多态与吸烟、饮酒联合作用对食管鳞癌遗传易感性的影响，为确定食管鳞癌的易感人群及制定早期防治措施提供依据。　　第一部分、食管鳞癌患者手术前后血清P53抗体动态变化的临床研究　　目的:探讨食管鳞癌患者手术前后血清P53抗体动态变化规律及其与临床病理之间的关系。　　方法:选取北京市通州区潞河医院胸心外科2010年10月到2012年2月因食管鳞癌行食管癌根治术患者98例，其中男性68例，女性30例，对照组为门诊健康体检者30例，采用酶联免疫吸附法(ELISA)分别于术前1天、术后第7、30、90、180天检测食管癌患者血清P53抗体，并与患者临床病理特征相结合进行研究。　　结果:　　1.食管癌患者血清P53抗体浓度（338.96±104.14 pg/ml VS242.30±39.79 pg/ml）和阳性率(37.8％ VS0)均明显高于对照组（P＜0.05）。　　2.食管癌患者血清P53抗体阳性率与患者性别、年龄、肿瘤体积无关（P＞0.05），而与患者吸烟量、肿瘤组织分化程度、TNM分期呈正相关(P＜0.05)。　　3.在行食管癌根治性切除术后，食管癌患者血清P53抗体浓度呈下降趋势，术后第30天基本降至正常水平。　　结论:　　1.血清P53抗体可以作为食管鳞癌诊断和判断其预后的潜在标志物。　　2.监测食管鳞癌患者术后的血清P53抗体水平对早期发现其复发或转移有重要的临床参考价值。　　第二部分、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)、肿瘤转移相关基因1(MTA1)与食管鳞癌临床及预后的相关性研究　　目的:探讨IGFBP-3、MTA1对食管鳞癌临床病理和预后的影响及其二者间的交互关系。　　方法:选取2008年10月至2010年6月在北京市通州区潞河医院胸心外科、河北省磁县医院胸外科因食管鳞癌住院行食管癌根治术患者197例，其中男性148例，女性49例，平均年龄59.8岁。石蜡标本分为鳞癌组和对照组（癌旁正常组织），应用免疫组化方法检测食管癌肿瘤组织及癌旁正常组织IGFBP-3、MTA1的蛋白表达。　　结果:　　1.IGFBP-3蛋白在食管癌中阳性表达明显地低于癌旁组织(54例，27.4％ VS80例，40.6％; P＜0.05)。　　2.IGFBP-3蛋白在食管癌中阳性表达与患者吸烟量、肿瘤组织分化程度及淋巴结转移呈负相关（P＜0.05），而与患者年龄、肿瘤体积、肿瘤的浸润程度及生存状态无关(P＞0.05)。　　3.MTA1蛋白在食管癌中阳性表达明显地高于癌旁组织（83例，42.1％ VS22例，11.2％; P＜0.05）。　　4.MTA1蛋白在食管癌中阳性表达与肿瘤体积、肿瘤的浸润程度及淋巴结转移呈正相关(P＜0.05)，而与患者性别、年龄、吸烟量、肿瘤组织分化程度及生存状态无关(P＞0.05)。　　5.食管癌中IGFBP-3与MTA1蛋白表达均为阳性者23例，均为阴性者83例，IGFBP-3与MTA1之间不存在交互关系(P＞0.05)。　　6.本组食管癌患者3年生存率为36.04％，IGFBP-3与MTA1蛋白表达阳性和阴性者3年生存率差异无统计学意义（P值分别为0.874，0.942）。IGFBP-3及MTA1蛋白表达不是食管癌预后的独立危险因素，而肿瘤的浸润程度T(P=0.02)、淋巴结转移率N(P=0.027)是食管癌预后的独立危险因素。　　结论:　　1.IGFBP-3可能抑制食管鳞癌的增殖及转移，在癌组织中低表达可能是食管鳞癌的危险因素。　　2.MTA1可能促进食管鳞癌的增殖与转移，在癌组织中高表达可能是食管鳞癌的危险因素。　　3.IGFBP-3与MTA1在食管鳞癌中无交互关系，不是食管鳞癌预后的独立危险因素。　　4.肿瘤的浸润程度T以及淋巴结转移率N是食管鳞癌预后的独立危险因素。　　第三部分、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)基因变异与食管鳞癌发病风险的研究　　目的:探讨IGFBP-3 rs2270628变异与食管鳞癌发病风险的相关性，以及基因多态与吸烟、饮酒联合作用对食管鳞癌遗传易感性的影响。　　方法:采用以医院为基础的病例对照研究。选取2010年12月到2012年7月在北京市通州区潞河医院胸心外科、河北省磁县医院胸外科、河北省唐山市人民医院胸外科食管鳞癌住院患者500例，其中男性392例，女性108例。对照组按性别和年龄（±5岁）与病例频数匹配，共500人。应用TaqMan MGB荧光定量PCR技术分析基因多态性的基因型，运用单因素及多因素Logistic回归分析基因多态性与食管鳞癌易感性的关系。　　结果:　　1.食管癌组和对照组中吸烟者分别占61.29％和29.2％，饮酒者分别占26.2％和15.4％,差异均有统计学意义(P＜0.001)。　　2.食管癌组中IGFBP-3的三种基因型CC、CT及TT的频率分别为64.2％、30.6％和5.2％，对照组中IGFBP-3的三种基因型CC、CT及TT的频率分别为70.4％、26.8％和2.8％。携带IGFBP-3 TT基因型的个体发生食管癌的风险是IGFBP-3 CC基因型的2.07倍(95％ CI:1.05-4.09，p=0.035)，差异有统计学意义;而携带IGFBP-3 CT基因型的个体发生食管癌的风险虽然增加(OR:1.25，95％ CI:0.94-1.66，P=0.12)，但差异无统计学意义。　　3.以携带IGFBP-3 CC基因型不吸烟的个体为参照，在不吸烟和吸烟的人群中，携带IGFBP-3 CT或TT基因型的个体发生食管癌的风险分别是CC基因型的1.37倍(95％ CI:1.01-2.00)和5.93倍(95％ CI:3.78-9.31)。吸烟量＜30包年的个体，携带IGFBP-3 CT或TT基因型者发生食管癌的风险是CC基因型的5.61倍(95％ CI:3.00-10.45)，吸烟量＞30包年的个体，携带IGFBP-3 CT或TT基因型者发生食管癌的风险是CC基因型的1.88倍(95％ CI:1.07-3.59)。　　4.以携带IGFBP-3 CC基因型不饮酒的个体为参照，在不饮酒和饮酒的人群中，携带IGFBP-3 CT或TT基因型的个体发生食管癌的风险分别是CC基因型的1.39倍(95％ CI:1.03-1.88)和1.99倍(95％ CI:1.17-3.40)。　　结论:　　1.IGFBP-3 rs2270628变异可能增加中国汉族人群患食管鳞癌的风险。　　2.rs2270628 T等位基因可能是食管鳞癌的高危基因。　　3.吸烟和饮酒是食管鳞癌的危险因素。