背景系统性硬化症（Systemic sclerosis,SSc）是一种系统性自身免疫疾病,其发病率低,预后不良。SSc的主要特征为皮肤及内脏器官不可逆纤维化。迄今为止,该病的发病机制尚不明确,可能与微血管受累,炎症及免疫反应及细胞外基质沉积导致纤维化有关。四肢末端皮肤硬化是SSc的最主要临床特点及诊断依据,还可能伴有雷诺现象、指（趾）端溃疡、毛细血管扩张性皮疹等表现,但内脏器官受累也能较早出现并表现隐匿。因此,近年来对SSc的诊断不断完善,将间质性肺炎、肺动脉高压、特异性抗核抗体阳性列入诊断标准。近年来,前瞻性研究表明,雷诺现象、抗核抗体阳性、手指浮肿患者,在具备特异性抗核抗体阳性的情况下,即使尚未发生皮肤硬化表现,日后确诊为SSc的几率明显升高。因此,早期系统性硬化症（Very early diagnosis of SSc,VEDOSS）诊断标准随之诞生,对VEDOSS患者进行深入研究逐渐起步。但上述数据多来源于欧美临床中心,且缺乏多中心、大范围的研究,因此诊断标准和早期筛查标准在我国的适用性有待进一步调研。对皮肤硬化的评分系统目前依赖于改良Rodnan皮肤评分（MRSS,the modified Rodnan skin score）,此评分主观性较强,且无法评估早期患者纤维化情况。APRI指数（AST-Platelet Ratio Index）,FIB4评分（Fibrosis-4-score）这两个指标,因其简单易计算,近年来常用于肝纤维化、肾纤维化的的无创性评估,在皮肤纤维化评估的应用价值有待探索。因此,本研究对我院入院时按照上述标准诊断为SSc及VEDOSS的患者进行了回顾性研究,描述基本特征,对两组的临床表现和实验室检查进行分析。同时,对VEDOSS患者预后情况进行分析、统计。最后,探究新型纤维化指标APRI指数、FIB4评分能否作为评估皮肤或系统性纤维化程度的标记物,并将纤维化指标与各项实验室指标的关联进行分析。为我国SSc患者早期诊断及系统评估提供参考。目的探索:（1）SSc患者及VEDOSS人群的临床特点,（2）VEDOSS人群与确诊SSc患者间临床特点的对比,欧美诊断标准是否适用于中国患者,（3）VEDOSS预后情况分析,（4）APRI指数及FIB4评分在SSc患者及VEDOSS人群的临床应用及评估效果。方法分别纳入2013年1月至2020年8月期间第一次就诊于我院即满足SSc诊断标准（2013年ACR/EULAR标准）或VEDOSS标准（2013年EULAR标准）的两组患者。基本信息包括发病年龄、性别、病程、入院日期。临床表现包括雷诺现象、毛细血管扩张性皮疹、指（趾）溃疡、特异性抗核抗体;器官受累情况按照2018年日本皮肤科协会指南评分,分为间质性肺病、肺动脉高压（与2013诊断标准符合）、肾受累、消化道受累、心脏受累并记录是否合并恶性肿瘤（发病前后3年内）。实验室指标包括外周血细胞计数及比例、血红蛋白含量、CRP、ESR、免疫球蛋白、补体C3/C4、肿瘤标记物、血清铁蛋白、细胞因子、肌钙蛋白、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、钠尿肽前体、D-二聚体、血清白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、肾小球滤过率、肌酐、尿素氮、血糖、血钾、血钙、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白。纤维化资料包括MRSS评分、APRI指数,FIB4评分。其他资料包括心脏B超、胸部CT、食管镜、胃肠镜、24小时动态心电图等。在对APRI指数,FIB4评分进行分析时,分别纳入与SSc组和VEDOSS组同一时间段年龄、性别匹配的两组不患有自身免疫病或其他慢性、急性病症的健康对照各74例和84例,统计患者的性别、年龄、血小板计数、谷丙转氨酶、谷草转氨酶。对正态分布的数据采取均数±标准差记录,对非正态分布数据本文采取中位数（第一百分位数-第三百分位数）进行记录。对二分类数据,用独立样本t检验或曼-惠特尼U检验比较正态分布和非正态分布的计量资料;用卡方检验或Fisher确切概率检验比较计数资料。对多分类数据,用ANOVA及其矫正韦尔奇检验或Kruskal-Wallis秩和检验比较正态分布和非正态分布的计量资料,并利用LSD-t法、Kruskal-Wallis单因素两两比较法、Bonfferroni法进一步进行组间比较;用卡方检验或Fisher确切概率检验比较计数资料（p＜0.05代表有统计学意义）。利用二元logistic回归分析SSc组与VEDOSS组不同情况下的危险因素及VEDOSS组人群日后确诊为SSc患者的危险因素（p＜0.01代表可能为独立危险因素）。利用简单线性回归及多元线性回归分别探究SSc组和VEDOSS组人群新型纤维化指标APRI指数或FIB4评分与临床特点的相关性。结果2013年1月至2020年8月期间,我院共确诊SSc患者74例,其中男性22例,女性52例,平均年龄56.39±10.97岁,病程12.00（6.00-48.00）月;分类为VEDOSS组人群84例,其中男性11例,女性73例,平均年龄57.32±9.89岁,病程24.00（8.00-60.00）月。SSc组的患者皮肤表现以弥漫型为主（41例,55.4%）,有相当一部分抗核抗体阳性患者（24例,32.4%）未测得明确抗体,其余患者ATA阳性居多（39.2%）。临床症状发生频率由高到低依次为雷诺现象（56例,75.7%）、间质性肺病（51例,68.9%）、心脏受累（42例,56.8%）、消化道受累（19例,25.7%）、毛细血管扩张性皮疹（19例,25.7%）、指（趾）端溃疡（16例,21.6%）。肺动脉高压（10例,13.5%）、肾受累（7例,9.5%）、恶性肿瘤（7例,9.5%）。VEDOSS组患者表现ACA阳性居多（81.0%）,有相当一部分ACA阳性患者同时合并抗线粒体抗体（AMA）阳性（13例,15.5%）。临床症状发生频率由高到低依次为雷诺现象（83例,98.8%）、心脏受累（47例,56.0%）、消化道受累（18例,521.4%）、间质性肺病（16例,19.0%）,手指浮肿（15例,17.9%）、恶性肿瘤（15例,17.9%）、毛细血管扩张性皮疹（11例,13.1%）、指（趾）端溃疡（7例,8.3%）、肾受累（6例,7.1%）、肺动脉高压（3例,3.6%）。在临床表现上,SSc患者中以下因素明显高于VEDOSS组:男性患者比例（p=0.010）,指（趾）端溃疡发生率（p=0.018）,抗Scl-70抗体阳性率（p=0.005）,间质性肺病发生率（p＜0.001）;两组间无明显差异的部分为肾受累、消化道受累、心脏受累、合并恶性肿瘤发生率。实验室检查结果方面,SSc患者中以下因素明显高于VEDOSS组:单核细胞数（p＜0.001）,免疫球蛋白G（p=0.002）,血清铁蛋白（p=0.008）,肌酸激酶同工酶（p=0.007）,血尿素氮（p=0.028）,极低密度脂蛋白（p＜0.001）;而下列因素明显低于VEDOSS组:嗜碱性粒细胞比例（p=0.001）,血红蛋白含量（p=0.015）,免疫球蛋白M（p＜0.001）,血清白蛋白含量（p＜0.001）,碱性磷酸酶（p=0.003）,血糖（p＜0.001）,血钙（p=0.010）。由于心脏受累几率在两组均表现明显（SSc=56.8%,VEDOSS=56.0%）,因此进一步对两组心脏受累情况进行对比,发现心脏受累的SSc患者中还存在以下因素明显高于心脏受累的VEDOSS人群:消化道受累发生率（p=0.017）,白细胞计数（p=0.029）,中性粒细胞计数（p=0.011）,中性粒细胞百分比（p=0.015）,血沉（p=0.038）,血清肌钙蛋白I（p=0.002）,乳酸脱氢酶（p＜0.001）,羟丁酸脱氢酶（p＜0.001）,磷酸肌酸激酶（p=0.007）,谷草转氨酶（p=0.016）,甘油三酯（p＜0.001）。其余临床表现及实验室指标结果之间的差异无统计学意义。二元logistic回归发现,男性[OR=0.316（0.138-0.723）,p=0.006],抗Scl-70抗体阳性[OR=0.365（0.178-0.748）,p＜0.001],间质性肺病[OR=0.068（0.029-0.160）,p＜0.001],更低的血清白蛋白[OR=1.110（1.048-1.174）,p＜0.001],是SSc患者相较于VEDOSS人群的独立危险因素。而消化道受累[OR=0.227（0.053-0.968）,p=0.045],更低的补体C4[OR=1.156（1.038-1.287）,p=0.008]是除上述情况外心脏受累的SSc患者相较于心脏受累VEDOSS人群的潜在危险因素。SSc组及VEDOSS组患者APRI指数及FIB4评分之间未发现明显差异。SSc组及VEDOSS组患者分别与健康对照相比,有较高的APRI指数（p=0.013和p=0.040）,而FIB4评分无明显差异。二元logistic回归发现,升高的APRI指数是SSc组相较于正常人存在的潜在危险因素[OR=0.070（0.005-0.974）,p=0.048]。再分别对SSc组及VEDOSS组患者进行纤维化指标与实验室指标的关联统计。简单和多元线性回归显示,SSc组患者APRI指数与羟丁酸脱氢酶关系密切（r~2=0.671,p＜0.001）,FIB4评分与尿素氮（r~2=0.525,p＜0.001）、羟丁酸脱氢酶（r~2=0.463,p＜0.001）、肾小球滤过率（r~2=0.228,p＜0.001）关系较密切。VEDOSS组患者APRI指数未发现与实验室指标关系密切,FIB4评分与血钾（r~2=0.187,p＜0.001）关系较密切。共有44例VEDOSS患者获得完整随访数据,分为确诊组、维持组、发生其他自身免疫病组（干燥综合征占64.3%,自身免疫性肝炎占28.6%,类风湿性关节炎占7.1%）,分别有18例、12例、14例。在临床表现方面,三组组间无明显统计学差异,但毛细血管扩张性皮疹发生（p=0.057）及消化道受累（p=0.096）分别是确诊组高于维持组,确诊组低于其他自身免疫病组发生的潜在因素。实验室检查方面,确诊组与维持组组间无明显统计学差异,但相较于其他自身免疫病患组,确诊组有更高的白细胞计数（p=0.004）、中性粒细胞计数（p=0.002）、中性粒细胞比例（p=0.025）,更低的嗜酸性粒细胞比例（p=0.030）、嗜碱性粒细胞比例（p=0.015）、免疫球蛋白G（p=0.035）、免疫球蛋白M（p=0.020）、谷丙转氨酶（p=0.001）、谷草转氨酶（p＜0.001）、碱性磷酸酶（p=0.017）及APRI评分（p=0.006）。二元logistic回归未发现确诊组相较于维持组或其他自身免疫疾病组存在独立危险因素。结论本研究表明,2013年ACR/EULAR关于SSc的诊断标准及2013年EULAR关于VEDOSS的诊断标准基本适用于我院患者,但相比国外数据,我院确诊患者更多表现为弥漫性皮肤病变、抗Scl-70抗体阳性,并有部分患者未测得明确抗体;而早期患者中有相当一部分ACA阳性患者同时合并AMA阳性。合并间质性肺病、性别为男性、抗Scl-70抗体阳性、更低的血清白蛋白是确诊患者相较于早期患者存在的独立危险因素。除此之外,确诊患者与早期患者发生内脏器官受累,尤其是除诊断标准（间质性肺病、肺动脉高压）以外的心脏受累、消化道受累、肾脏累及合并恶性肿瘤等均未发现明显统计学差异。其中心脏受累几率在两组均表现明显,确诊患者合并心脏受累更易发生消化道受累、白细胞及中性粒细胞升高、血沉升高、心肌损伤标记物升高等情况。随访发现,早期患者除了发展为SSc以外,最有可能分化的其他自身免疫病为干燥综合征、自身免疫性肝炎,在临床前期表现难以鉴别,早期对消化道系统的评估及相关实验室检查进行检测可能有助于诊断及治疗。而当患者出现毛细血管扩张性皮疹后,需要警惕其分化为SSc的可能。此外,APRI指数、FIB4评分这两中无创性纤维化指标在确诊和早期患者间无明显差异,可能并不能成为评估这两者纤维化程度的指标,但确诊患者与正常人之间APRI指数差异明显,表明APRI指数有一定的临床适用性。两组患者中羟丁酸脱氢酶与APRI指数、FIB4评分均有较好的线性相关性,是否能成为检测的间接指标需要进一步研究。