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目的:神经母细胞瘤(Neuroblastoma,NB)易复发、预后差,长期生存率低,是最难治的儿童恶性肿瘤之一。传统治疗方法的疗效对于晚期NB患儿已经达到了一个平台期,很难通过提高治疗强度来改善患儿的长期预后。近年来,分子靶向治疗凭借其特异性强、不良反应轻等特点已成为抗肿瘤研究的热点之一。最新的研究显示,酪氨酸激酶受体ALK、ROS1与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。ALK抑制剂克唑替尼已获FDA批准用于治疗ALK重排的非小细胞肺癌。临床前期实验显示,克唑替尼对于ROS1重排的肺腺癌患者也显示了良好的临床应用前景。由此,我们试想以ALK、ROS1为靶点的分子靶向治疗能否应用于神经母细胞瘤的治疗,与传统疗法相结合起到改善患儿预后的效果。本研究的目的在于检测ALK、ROS1蛋白在NB中的表达情况,分析其表达水平与NB的临床病理因素及预后之间的关系,初步探讨二者在NB的组织分化和侵袭转移中的作用,为NB寻找新的用于判断预后的生物标志物,为NB的分子靶向治疗提供新的靶点,以及为酪氨酸激酶抑制剂能否应用于NB的临床治疗提供理论依据。方法:应用免疫组化方法检测ALK、ROS1蛋白在50例NB和18例节细胞神经瘤(Ganglioneuroma,GN)组织中的表达情况,评估两种蛋白的表达与NB的临床病理特征及预后之间的关系。用SPSS 17.0统计学软件进行分析。计数资料比较采用χ2检验和Fisher确切概率法;应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,组间生存率的比较用Log-rank检验;多因素分析采用Cox回归分析。P值<0.05为差异有统计学意义。结果:1.ALK蛋白在50例NB组织中阳性表达37例(74.0%),阴性表达13例(26.0%);在18例GN组织中阳性表达5例(27.8%),阴性表达13例(72.2%)。ROS1蛋白在50例NB中高表达35例(70.0%),低表达15例(30.0%);在18例GN中高表达7例(38.9%),低表达11例(61.1%)。两种蛋白在NB中的表达水平均显著高于GN,差异有统计学意义(均P<0.05)。2.在50例NB组织中,ALK蛋白过表达与NB的年龄、原发部位、MYCN基因扩增无明显相关(均P>0.05),与INSS分期、组织分化程度、Ki-67标记指数及肿瘤复发显著相关(均P<0.05);ROS1蛋白过表达与年龄、原发部位、MYCN基因扩增及肿瘤复发无明显相关(均P>0.05),与INSS分期、组织分化程度及Ki-67标记指数关系密切(均P<0.05)。3.生存分析结果表明:ALK蛋白阳性组的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)均显著低于阴性组(中位生存期30.5 vs 60.0个月,中位无进展生存期8.5 vs 41.0个月),差异有统计学意义(均P<0.05);ROS1蛋白高表达组的OS显著低于低表达组(中位生存期29.0 vs 55.5个月),差异有统计学意义(P<0.05),而PFS在两组之间的差异未达到统计学意义(中位无进展生存期9.0 vs 18.5个月)(P>0.05)。4.应用Cox回归模型进行多因素分析,结果提示:年龄、INSS分期、ALK蛋白过表达以及是否规范治疗是影响NB患儿预后的独立影响因素,差异有统计学意义(均P<0.05)。结论:1.ALK、ROS1蛋白在NB中的表达水平均显著高于GN。ALK蛋白过表达与NB的高分期、低分化、肿瘤细胞恶性增殖、肿瘤复发及不良预后有关;ROS1蛋白过表达与NB的高分期、低分化、肿瘤细胞恶性增殖及预后差相关。以上结果提示,ALK、ROS1蛋白可能在NB的发生发展、恶性增殖和侵袭转移中具有一定的促进作用。2.根据ALK、ROS1两种蛋白在NB中普遍过表达并且二者存在一定程度共表达的特点,推测二者有望成为判断NB预后的新指标,并成为NB分子靶向治疗的联合靶点,酪氨酸激酶抑制剂有望应用于NB的靶向治疗。