目的 败血性休克时顽固性血压下降、血管对缩血管物质的低反应性等原因,导致败血症休克的死亡率高达35%-50%。研究已经证明:败血症休克时,iNOS大量表达,生成过量的NO在病情的发生发展过程中,起着重要的作用。而抑制iNOS产生,减少NO水平可以改善血流状态,减轻组织的病理损害,增强心血管系统对于β受体激动剂的反应性,从而提高败血症休克的生存率。因此特异选择性好、活性强的iNOS抑制剂有着良好的治疗前景。本实验合成新的高效特异的iNOS抑制剂硝基精氨酸—赖氨酸三肽。在体外实验中研究其对NO产生、eNOS和iNOS活性影响及其作用机制;在狗的败血性休克模型上观察此新合成化合物的升压作用。 方法 1.用液相合成法合成由左旋精氨酸、左旋赖氨酸组成的小分子三肽。 2.给予人单核细胞PMA刺激使之转化为巨噬细胞,用内毒素刺激巨噬细胞诱导iNOS的表达,检测三肽对NO的产生、iNOS活性、iNOS蛋白表达的影响。以及不同浓度三肽对于NO产生的影响。 3.原代培养脐静脉内皮细胞,以胰岛素增强eNOS的表达,检测三肽对内皮细胞NO产生、eNOS活性的影响。 4.用静脉注射大肠杆菌O₁₁₁:B₄菌液法建立狗败血症休克模型,检测三肽对败血症休克动物的血压及血清中NO的影响。