白藜芦醇激活SIRT1/PGC-1通路对认知功能的影响

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人体边缘系统的组成部分包括海马组织,其是参与认知记忆的主要区域[1]。人体活动的短期记忆都需要海马的参与,如海马区域损伤,必定会对于短期记忆以及学习能力造成影响。在创伤性颅脑损伤(TBI)后,无论是长期还是短期,大多数患者都会出现不同程度的认知功能障碍,其中部分还会合并严重的退行性神经系统疾病,比如阿尔兹海默病(AD)、帕金森(PD)等[2]。通常情况下TBI的损伤主要是由于机械性碰撞或者大脑内部的出血造成的大脑皮质区域损伤,多数患者TBI后存在运动和感觉障碍[3]。TBI直接损伤过后随之而来的是跟家严重的继发性损伤,其主要原因是外部因素会使大脑内部环境改变,内环境改变使得大脑无法正常工作,这其中就包括炎性因子分泌、能量代谢紊乱、氧自由基产生、应激反应等,这些因素往往会造成其他一些非损伤区域的功能改变[4]。我们目前已经知道了海马区域与认知功能有关,而突触在认知功能中扮演者重要的角色,但是两者之间的具体关系我们了解的其实并不是很透彻。突触是人体内重要组成部分,在相关文献研究中可以知道突触是参与认知形成的重要组成部分,其通过传递神经递质,使各种信息在体内能够稳定传达给必要的部位[5]。并且在有些文章中已近发现突触参与了记忆认知的形成,但是具体的研究机制还不清楚。海马是参与记忆形成的主要区域,海马的损伤将会导致记忆能力的下降。TBI后我们发现在很多临床患者身上出现了或轻或重的认知功能障碍,我们认为这可能和海马区域的突触丢失有关[6]。在前期的工作中我们发现TBI后的小鼠海马伤灶侧的海马组织中突触素含量和对照组相比成下降趋势,而突触素是参与突触生发、重塑的重要因子[7]。目前沉默信息调节因子1(SIRT1)是否参与突触形成的研究还处于起步阶段,但是已经有文章发现SIRT1的改变不仅仅影响突触的形态和功能,还影响突触的数量[8],这一发现为各种神经退行性疾病中发现的突触丢失提供了一个可能的研究因子。在整个实验过程中,我们使用免疫蛋白印迹法(western blot)检测了TBI同侧海马组织中SIRT1含量变化,在三天的时程里发现与假手术组相比,在TBI后2天SIRT1出现最低点。使用白藜芦醇干预,发现SIRT1、PGC-1和突触素(SYN)含量相较于TBI组和安慰剂组明显升高。同时我们又做了干预实验,给予了SIRT1抑制剂EX-527。给与SIRT1抑制剂EX-527的小鼠相较于TBI+白藜芦醇的小鼠,SIRT1、PGC-1和SYN的含量降低。我们还给予了SIRT1激动剂SRT1720,结果发现其具有和白藜芦醇相同的结果趋势,SIRT1、PGC-1和突触素SYN含量相较于TBI组明显升高。在动物行为学实验中我们通过Y迷宫实验检测了TBI后两天小鼠的认知功能,结果发现TBI后两天的小鼠相较于假手术组小鼠认知功能明显下降,而在给与白藜芦醇后,小鼠的认知功能有了一个明显的提高。并且在以往的研究结果中,通过免疫荧光技术可以知道SIRT1和突触素海马区域都是有表达的[9]。结合我们的实验结果表明:1.TBI后小鼠海马区域的SIRT1含量下降,在两天出现最低点。2.在TBI小鼠模型中,白藜芦醇能够激活SIRT1提高海马组织内的突触素含量。3.在白藜芦醇组的基础上给予SIRT1抑制剂EX-527,突触素含量相较于白藜芦醇组下降。4.TBI小鼠直接给予SIRT1激动剂,海马组织内的突触素含量相较于TBI组明显升高。5.结合Y迷宫实验,发现给予白藜芦醇组的小鼠认知能力相较于TBI组小鼠有一个明显的改善。综上所述,这些结果都有力的证明了白藜芦醇能通过SIRT1/PGC-1通路改善TBI后的认知功能障碍,具有神经保护功能。为TBI后预防认知功能障碍提供了可能的治疗方法。
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