目的:本文以G-2407-3为模型药物,根据该药的理化性质、药理作用和鼻腔给药特点,制备一种使用方便、起效迅速、生物利用度高、安全性好的鼻腔给药剂型,为该药的临床应用增加一种剂型选择。　　内容与方法:考察了pH值对G-2407-3稳定性的影响以及给药装置的密闭性和喷量的准确性;通过离体羊鼻黏膜体外吸收实验,以渗透速率比较评价了几种促渗剂及其不同浓度下的促渗效果,选择了最佳促渗剂及其用量;以离体蟾蜍上腭纤毛毒性实验对几种辅料进行了毒性评价,并考察了pH值对纤毛运动的影响,用兔眼进行黏膜刺激性评价,结果为其鼻粘膜提供佐证;进行了G-2407-3鼻喷剂工艺研究,并建立了鼻腔喷雾剂的质量标准草案;又通过稳定性研究考察了该制剂的包装储存条件,为包装选择提供依据,并考察了其稳定性。采用热板法进行了小鼠的药效学实验,最后采用比格犬进行了药代动力学和相对生物利用度研究。　　结果:首先在G-2407-3的处方前研究中,建立了精密、灵敏、专属性强的G-2407-3HPLC测定方法,结合国内外上市的G-2407-3片剂规格,确定鼻喷剂的规格为25mg/100μL/喷。通过药物溶液在不同pH条件下的稳定性研究,确定处方的pH范围5.5～8.0。接着对G-2407-3鼻腔给药系统的处方与工艺进行了优化。以羊鼻黏膜为动物模型,以渗透速率和累积渗透量为指标,通过鼻腔吸收体外实验考察,发现了了三种吸收促进剂的促渗效果。结果显示三种吸收促进剂均有促渗作用,其中以吸收促进剂A和B促渗效果最好,增渗倍数分别为5.2和4.9倍;在此基础上,又进一步考察了二者在不同浓度下的促渗效果,随着促渗剂浓度的增加,增渗倍数也增加,但浓度与增渗倍数之间没有线性关系,而是当浓度增加到一定值后,对主药的促渗作用达到了饱和现象。吸收促进剂A和B二者的促渗效果相差不大,结合纤毛毒性实验结果,发现A对纤毛的毒性要明显小于B。故最终我们选择2.5％的A作为G-2407-3鼻腔喷雾剂的吸收促进剂。由于G-2407-3鼻腔喷雾剂为多次给药的制剂,参照文献报道对喷雾剂的抑菌剂进行了筛选,选择0.3％三氯叔丁醇作为抑菌剂。优化确定了制剂的处方及工艺,之后确定了G-2407-3鼻腔喷雾剂所采用的给药装置,并考察了给药装置的密闭性,在此基础上完成了制剂的质控和稳定性研究。　　在对制剂安全性的研究中,研究了包括药物、辅料、pH值及最终制剂对鼻黏膜的毒性。采用离体蟾蜍上颚黏膜对纤毛毒性的影响因素进行了考察,研究表明,随G-2407-3浓度的增加,对纤毛毒性增加,并确定了该鼻喷剂应用HCl调节pH,防腐剂为0.3％三氯叔丁醇。同时发现加入2.5％A后三氯叔丁醇的毒性减小,提示促渗剂 A对三氯叔丁醇的纤毛毒性具有一定的保护作用。250mg·mL-1的G-2407-3鼻喷剂对纤毛运动有一定影响,但毒性不大,经生理盐水淋洗后,纤毛均可恢复摆动,且摆动时间较长,说明对纤毛的毒性是可逆的。本文又考察了pH值对纤毛运动的影响,结果表明:pH值在4-8范围内对纤毛损伤较小,可认为是安全的pH范围。其次,采用了在体蟾蜍上颚黏膜法考察了制剂的在体毒性,实验结果与离体法结果基本一致,说明该制剂对纤毛的毒性是可逆的。为了更为准确地评价制剂的刺激性,选用兔眼模型考察G-2407-3鼻腔喷雾剂的鼻黏膜刺激性,是考虑到兔眼可以比较直观的表现出刺激的症状,如流泪、充血等,而且实验方便,通过此实验为鼻腔的刺激性实验提供佐证。本实验选择的动物模型为新西兰大耳白兔,结果显示该制剂对黏膜基本无刺激。根据以上安全性研究的结果,确定了G-2407-3鼻腔喷雾剂的毒性影响因素,并表明该制剂安全,对鼻黏膜无毒无刺激性。　　研究建立的质控标准,能较好的控制本剂型的质量,三批所制备的样品质量良好。建立稳定性分析方法,其方法准确、可靠、分解产物均不干扰本法对主药的测定。初步稳定性结果表明该制剂性能稳定:影响因素试验、加速试验3个月和室温长期留样试验3个月G-2407-3鼻腔喷雾剂的外观、含量、pH值等均未发生明显变化,其稳定性研究有待进一步考察。　　药效学研究中分别对其进行量效关系和时效关系的研究,量效实验结果表明,随着给药剂量的增大药效会明显增强,且鼻腔给药的起效快,同样剂量下鼻腔给药与灌胃混悬液相比,鼻腔给药的药效大于灌胃混悬液。经统计学分析,两种给药途径均有效且没有差别,各个时间点指标值药效差别有统计学意义,时效关系表明G-2407-3鼻腔喷雾剂起效比混悬液灌胃给药快。　　建立了测定G-2407-3比格犬血浆中药物浓度的HPLC方法,对 G-2407-3片剂和鼻腔喷雾给药后比格犬的血药浓度进行了测定,并对其体内药动学过程进行了分析,比较了两种给药途径的达峰时间和生物利用度。研究结果经方差分析,tmax、AUC0-1440min和AUC0-∞在参比制剂和受试制剂之间均有显著性差异(P<0.05)。G-2407-3鼻喷剂和片剂的体内过程均符合二室模型,Tmax为(17.50±8.66)min,比片剂快约2.6倍;Cmax为(15.42±4.34)mg·L-1,约是片剂的2倍;t1/2β为(686.29±504.06)min,其相对生物利用度为(175.98±35.04)％。研究结果表明鼻腔给药生物利用度较高,且起效迅速。　　结论:本研究的G-2407-3鼻腔喷雾剂处方设计合理、工艺可行、质量可控、性能稳定、鼻腔给药的安全性评价显示其纤毛毒性小、比格犬的药代动力学研究证明,本剂型吸收快、相对生物利用度较高,使用方便,药效学实验结果表明,药效可靠,基本达到了实验设计的目的。